基于證據(jù)的質(zhì)量改進(jìn)方法降低中國(guó)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室院內(nèi)感染發(fā)生率的整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案

中國(guó)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)研究協(xié)作組

1 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人

曹云:復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科;Vibhuti Shah、Shoo K Lee:加拿大多倫多大學(xué)，加拿大Mount Sinai醫(yī)院;王衛(wèi)平:復(fù)旦大學(xué)

2 資助者

本研究方案獲得美國(guó)中華醫(yī)學(xué)基金會(huì)(China Medical Board，CMB)資助(項(xiàng)目編號(hào):No．14-194)。

3 基于證據(jù)的質(zhì)量改進(jìn)(Evidence-based Practice for Improving Quality，EPIQ)方法介紹

20世紀(jì)60～90年代，隨著產(chǎn)前激素、新生兒呼吸支持等圍生醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，發(fā)達(dá)國(guó)家早產(chǎn)兒死亡率明顯降低［1～5］。然而，最近 20余年，隨著極早產(chǎn)兒和超早產(chǎn)兒救治成活率升高，早產(chǎn)兒預(yù)后卻未得到明顯改善［6～8］。研究顯示，可能與新生兒醫(yī)療中存在的臨床實(shí)踐差異和醫(yī)療質(zhì)量不均一相關(guān)［9］。因此近年來，發(fā)達(dá)國(guó)家越來越關(guān)注通過質(zhì)量改進(jìn)方法來提高新生兒醫(yī)療質(zhì)量、改善新生兒預(yù)后。

EPIQ是采用協(xié)作網(wǎng)形式，運(yùn)用當(dāng)前的最佳證據(jù)，通過協(xié)作成員單位相互交流、相互支持促進(jìn)NICU持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的一套系統(tǒng)方法。EPIQ有3個(gè)基本原則:①證據(jù):慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳臨床研究證據(jù);②針對(duì)性:各單位根據(jù)自身預(yù)后數(shù)據(jù)、標(biāo)桿學(xué)習(xí)和單位實(shí)際情況選擇適合本單位的質(zhì)量改進(jìn)干預(yù)措施;③協(xié)作:應(yīng)用協(xié)作網(wǎng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)分享。

加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)自2002年應(yīng)用EPIQ方法進(jìn)行了旨在改善新生兒預(yù)后的質(zhì)量改進(jìn)以來，已取得了顯著的效果。2002至2005年在加拿大12家Ⅲ級(jí)NICU中開展的整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示［10］，EPIQ方法使參加單位極早早產(chǎn)兒院內(nèi)感染發(fā)生率降低了32%，支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率下降了15%。此后，EPIQ方法廣泛應(yīng)用于加拿大25家NICU［11］，3年內(nèi)院內(nèi)感染、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率分別降低了25%、24%和20%，無早產(chǎn)兒相關(guān)疾病的生存率增加了7%。

4 研究目的

目前中國(guó)大陸新生兒重癥監(jiān)護(hù)救治技術(shù)正蓬勃發(fā)展［12］，早產(chǎn)兒數(shù)量日益增加、胎齡越來越?。?3］，隨著NICU救治水平的提高，早產(chǎn)兒存活率明顯提高，然而，包括感染在內(nèi)的早產(chǎn)兒主要疾病發(fā)病率仍然很高［13，14］，且存在明顯的單位間和地區(qū)間差異。因此，迫切需要將國(guó)內(nèi)NICU聯(lián)合起來，通過相互協(xié)作、應(yīng)用有效且系統(tǒng)的質(zhì)量改進(jìn)方法，來降低NICU內(nèi)感染等不良預(yù)后的發(fā)生率、改善NICU早產(chǎn)兒預(yù)后，并縮小不同NICU之間的差異。本項(xiàng)研究的目的在于:①建立早產(chǎn)兒臨床數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)，標(biāo)準(zhǔn)化、準(zhǔn)確、持續(xù)收集早產(chǎn)兒一般情況、NICU治療和預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù);②評(píng)價(jià)EPIQ方法在中國(guó)NICU內(nèi)降低早產(chǎn)兒感染發(fā)生率的效果。

5 研究假設(shè)

相比對(duì)照組，應(yīng)用EPIQ方法將使院內(nèi)感染總發(fā)生率在干預(yù)第2年較基線年降低至少20%。

6 研究設(shè)計(jì)和流程

研究設(shè)計(jì)時(shí)有以下考慮:①EPIQ方法不能進(jìn)行盲法;②EPIQ方法不限于對(duì)某個(gè)患兒的質(zhì)量改進(jìn)，而是NICU質(zhì)量改進(jìn)，故以1家醫(yī)院為1個(gè)群組，以醫(yī)院為單位或進(jìn)入干預(yù)組或進(jìn)入對(duì)照組，可以避免對(duì)照組患兒接受干預(yù)措施的影響;③參與的NICU規(guī)模不一，故采用整群匹配設(shè)計(jì)，將早產(chǎn)兒例數(shù)相近的兩家醫(yī)院作為1層，再進(jìn)行整群隨機(jī)化分組。因此，整個(gè)試驗(yàn)采用整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法，進(jìn)行為期3年的研究。第1年(2015年5月1日至2016年4月30日)為基線數(shù)據(jù)收集階段，收集干預(yù)組和對(duì)照組單位基線院內(nèi)感染及相關(guān)臨床數(shù)據(jù);第2和3年(2016年5月1日至2018年4月30日)為干預(yù)階段，干預(yù)組接受EPIQ方法協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)干預(yù)，對(duì)照組按原有醫(yī)院臨床常規(guī)進(jìn)行管理和質(zhì)量改進(jìn)。兩組試驗(yàn)流程見表1。

7 樣本量計(jì)算

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［15～23］，對(duì)照組的院內(nèi)感染發(fā)生率約25%，預(yù)計(jì)與對(duì)照組相比，干預(yù)組干預(yù)措施實(shí)施的第2年院內(nèi)感染發(fā)生率將下降20%，應(yīng)用Lydia Guittet’s方法計(jì)算樣本［24］，假設(shè)整群內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0．005［25］，達(dá)到80%的效度檢測(cè)到20%的差異需在干預(yù)第2年共納入4 572例患兒(每組2 286例)，考慮10%的主要結(jié)果數(shù)據(jù)缺失，樣本量為5 200例(每組2 600例)。

表1 降低中國(guó)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室院內(nèi)感染發(fā)生率兩組試驗(yàn)流程

8 注冊(cè)、倫理和監(jiān)查

本研究在 clinicaltrials．gov注冊(cè)(ID:NCT02600195)。經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審核，復(fù)兒倫審［2015］28號(hào)。

試驗(yàn)督查委員會(huì):復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院:曹云、蔣思遠(yuǎn)、王衛(wèi)平，加拿大 Mount Sinai醫(yī)院:Vibhuti Shah、Shoo K Lee，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院:杜立中。

安全督查委員會(huì):獨(dú)立于試驗(yàn)督查委員，在試驗(yàn)中期對(duì)試驗(yàn)中期結(jié)果進(jìn)行安全審查，加拿大多倫多大學(xué):Lucia Mirea;加拿大皇后大學(xué):Kim Dow。

研究終期結(jié)果的分析:由獨(dú)立于本研究的復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室與加拿大Mount Sinai醫(yī)院Maternal-Infant Care Research Centre共同完成。

9 研究單位

來自中國(guó)大陸19個(gè)省級(jí)行政區(qū)域的24家三級(jí)NICU，均為與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科有長(zhǎng)期合作的科室，其中16家為省級(jí)危重新生兒救治中心(包括省級(jí)婦幼保健院)，8家為所屬省份主要城市的市級(jí)NICU。參加單位(排名不分先后):安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省婦幼保健院、甘肅省婦幼保健院、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院、貴陽市婦幼保健院、河北省兒童醫(yī)院、湖北省婦幼保健院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院、青島市婦女兒童醫(yī)院、山西省兒童醫(yī)院省婦幼保健院、同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院、南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院、溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院、西北婦女兒童醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院。

10 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)滿足以下條件:①胎齡＜34+0周;②出生后7 d內(nèi)收入?yún)⒀袉挝籒ICU治療;③在NICU治療＞24 h或生后24 h內(nèi)在NICU死亡。

11 干預(yù)組措施

11．1 院內(nèi)感染相關(guān)數(shù)據(jù)收集、分析和反饋 ①在研3年中，根據(jù)研究數(shù)據(jù)庫(kù)要求進(jìn)行連續(xù)12個(gè)季度的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集;②對(duì)每個(gè)參研單位基線數(shù)據(jù)(第1年4個(gè)季度)進(jìn)行分析和反饋，基于病死率、院內(nèi)感染發(fā)生率、院內(nèi)感染主要類型及主要病原、與院內(nèi)感染相關(guān)的NICU治療和操作情況，有針對(duì)性地選擇質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目;③綜合分析和比較參研單位上述各項(xiàng)指標(biāo)，尋找和確立標(biāo)桿參研單位，以便交流學(xué)習(xí);④對(duì)每個(gè)參研單位干預(yù)階段(第2～3年8個(gè)季度)數(shù)據(jù)分析和反饋，協(xié)作組每季度通過網(wǎng)絡(luò)會(huì)議或面對(duì)面的會(huì)議分析和反饋，對(duì)參研單位間數(shù)據(jù)進(jìn)行橫向比較，與基線階段進(jìn)行縱向比較。

11．2 NICU院內(nèi)感染控制最佳實(shí)踐措施清單 參考加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)EPIQ I～Ⅲ感染控制措施，協(xié)作組結(jié)合中國(guó)大陸實(shí)際情況對(duì)各項(xiàng)措施進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和評(píng)價(jià)，產(chǎn)生了本研究感染控制措施清單，作為后續(xù)質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目的參考，參研單位結(jié)合各自院內(nèi)感染特點(diǎn)和實(shí)際情況，每季度至少可以選擇其中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行質(zhì)量改善，但不限于這些措施。下文中帶下劃線部分為目前證據(jù)確鑿、同時(shí)研究顯示有效的措施。

11．2．1 手衛(wèi)生 ①宣教:a對(duì)包括臨床、管理、后勤在內(nèi)的所有工作人員進(jìn)行WHO“手衛(wèi)生五個(gè)時(shí)間點(diǎn)”的宣教，確保知曉;b正確洗手方式的宣教;c來訪者的手衛(wèi)生宣教。②病房布置:a應(yīng)用含酒精的無水洗手液;b在NICU入口和病房?jī)?nèi)合理放置洗手液;c提供醫(yī)院級(jí)別、可與含酒精擦手液兼容的潤(rùn)膚露，而且工作人員在接觸患者間期可容易獲得;d洗手池邊張貼手衛(wèi)生策略海報(bào);e明確建立和標(biāo)識(shí)患兒區(qū)域，進(jìn)入該區(qū)域時(shí)必須洗手。③監(jiān)測(cè)、分析和反饋:a隨機(jī)或定期在NICU進(jìn)行手衛(wèi)生督查，并向NICU工作人員進(jìn)行反饋;b明確NICU內(nèi)手衛(wèi)生提倡者;c對(duì)NICU工作流程進(jìn)行細(xì)致梳理，查找增加含酒精洗手液接觸機(jī)會(huì)的方法;d形成所有工作人員均有權(quán)指出違反手衛(wèi)生規(guī)定行為的氛圍。④病房政策:a制定衣著、首飾佩戴政策，包括裸露手臂;b專用無菌區(qū)域制定嚴(yán)格的無菌操作規(guī)范;c清潔區(qū)域內(nèi)外物品互不流通。

11．2．2 抗生素使用 ①每日對(duì)正在使用抗生素的新生兒使用情況進(jìn)行評(píng)估及監(jiān)測(cè);②對(duì)培養(yǎng)陰性的臨床敗血癥的抗生素使用進(jìn)行監(jiān)測(cè)并評(píng)估抗生素使用的必要性，以減少不合理抗生素的使用時(shí)間;③采用統(tǒng)一的臨床敗血癥定義;④培養(yǎng)48 h陰性時(shí)，考慮是否可以停止使用抗生素;⑤將監(jiān)測(cè)CRP動(dòng)態(tài)變化作為敗血癥的診斷指標(biāo);⑥在抗生素選擇上參考當(dāng)?shù)氐乃幟魯?shù)據(jù)結(jié)果;⑦制定抗生素選擇的流程圖。

11．2．3 喂養(yǎng) ①獲取早產(chǎn)母親的初乳用于“口腔免疫治療”;②確保新入院的NICU新生兒母親在生后6 h內(nèi)開始規(guī)律吸奶，同時(shí)獲得持續(xù)宣傳教育培訓(xùn)的支持，以增加母乳量;③生后第1 d開始微量腸道喂養(yǎng);④盡可能僅用母乳喂養(yǎng);⑤母乳不足時(shí)，如有條件，使用捐贈(zèng)或母乳庫(kù)中的母乳喂養(yǎng);⑥為父母提供關(guān)于母乳喂養(yǎng)的信息及支持。

11．2．4 呼吸機(jī)管理 盡早拔管;每日評(píng)估患兒是否可以撤離呼吸機(jī);床頭抬高;避免意外拔管或再次插管;可視性污染、損壞或不同新生兒之間更換呼吸機(jī)管道，避免常規(guī)更換呼吸機(jī)管道;恰當(dāng)?shù)南竞蛢?chǔ)存呼吸機(jī)設(shè)備;及時(shí)移除呼吸機(jī)管道內(nèi)的冷凝水;避免胃過度膨脹;調(diào)整氣管插管時(shí)吸引口咽部;對(duì)醫(yī)護(hù)人員定期進(jìn)行呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)預(yù)防培訓(xùn);監(jiān)測(cè)VAP的發(fā)生率，對(duì)實(shí)施VAP預(yù)防措施的依從性進(jìn)行目標(biāo)性監(jiān)測(cè)。

11．2．5 中心靜脈管理 ①置管:應(yīng)用能夠提供所有用品的標(biāo)準(zhǔn)化“置管車”或“置管盤”;置管操作過程中采取最大程度的無菌預(yù)防措施;操作過程中設(shè)定隔離保護(hù)區(qū)域并限制人員流動(dòng);清潔區(qū)1 m范圍內(nèi)的工作人員必須佩戴口罩及帽子;所有置管均應(yīng)用核對(duì)表;對(duì)既定操作程序的依從性進(jìn)行督查;工作人員如發(fā)現(xiàn)違反規(guī)范的操作，有權(quán)終止置管;避免使用股動(dòng)靜脈置管;每次皮膚穿刺更換穿刺導(dǎo)針;每位操作者最多嘗試2次。②中心靜脈維護(hù):每班仔細(xì)檢查穿刺部位，包括敷料的完整性及穿刺部位清潔程度，同時(shí)在病例中記錄;在進(jìn)行任何連接或插入輸液管路操作之前，用70%酒精擦洗接頭至少15 s并等待表面充分干燥;僅在必要時(shí)更換敷料，更換敷料時(shí)采用無菌操作;采用無菌技術(shù)裝配和預(yù)沖輸液管路，在擁有層流且獨(dú)立于病房單元的專用空間中進(jìn)行操作最為理想;這一流程同樣適用于藥品制備;由專門的靜脈小組負(fù)責(zé)新輸液管道的連接;在TPN中加入肝素，濃度為0．5 U·mL－1;考慮使用酒精浸漬消毒帽封閉未使用的管路接口;對(duì)輸液管路裝配和預(yù)沖操作是否符合規(guī)范進(jìn)行督查;對(duì)輸液管路連接及插入操作進(jìn)行常規(guī)督查;對(duì)有中心導(dǎo)管的超低出生體重兒預(yù)防性應(yīng)用氟康唑。③拔除導(dǎo)管:如果預(yù)計(jì)需要長(zhǎng)期使用靜脈通路，考慮在生后7 d內(nèi)拔除UVC，用PICC替代;每日評(píng)估中心導(dǎo)管的必要性;如不需要靜脈輸注其他藥物，經(jīng)腸道喂養(yǎng)達(dá)到120 mL·kg－1·d－1時(shí)拔除中心靜脈導(dǎo)管。

11．2．6 多學(xué)科隊(duì)伍對(duì)已發(fā)生感染事件的調(diào)查分析 ①將所有血流感染作為不良事件;②成立包括護(hù)理、醫(yī)療、感染控制及行政管理在內(nèi)的多學(xué)科隊(duì)伍，對(duì)每一次院內(nèi)發(fā)生的血流感染進(jìn)行調(diào)查分析;③應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化表格調(diào)查可能導(dǎo)致血流感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

11．2．7 皮膚穿刺 ①明確并限制可以進(jìn)行皮膚穿刺操作的工作人員;②集中檢驗(yàn)項(xiàng)目，以減少血液標(biāo)本采集次數(shù);③每日常規(guī)記錄并督察新生兒皮膚穿刺;④限制每例新生兒的皮膚穿刺次數(shù);⑤每位操作者僅能穿刺2次。

11．2．8 其他 ①僅用清潔的溫水給極低出生體重兒洗澡，不用肥皂;②制定合理的探視規(guī)則。

11．3 實(shí)施質(zhì)量改進(jìn) ①參研單位根據(jù)本單位院內(nèi)感染數(shù)據(jù)報(bào)告，結(jié)合病房實(shí)際情況，從最佳實(shí)踐清單中自行確定每季度的改進(jìn)項(xiàng)目(至少是一個(gè)，也可是多個(gè));②質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施推薦應(yīng)用 PDSA(Plan-Do-Study-Act)循環(huán)［15］，并向協(xié)作組上報(bào)質(zhì)量改進(jìn)實(shí)施情況。

11．4 協(xié)作性交流、學(xué)習(xí) 協(xié)作組定期組織網(wǎng)絡(luò)會(huì)議、編輯交流簡(jiǎn)報(bào)、建立交流群，鼓勵(lì)參研單位分享院內(nèi)感染控制和質(zhì)量改進(jìn)實(shí)施過程中的經(jīng)驗(yàn)及遇到的問題，通過比較尋找自身的優(yōu)勢(shì)和薄弱環(huán)節(jié)。參研單位可訪問標(biāo)桿單位，進(jìn)行實(shí)地臨床實(shí)踐觀察。

11．5 質(zhì)量改進(jìn)培訓(xùn)

11．5．1 由協(xié)作組專家于干預(yù)開始前舉行為期1 d的EPIQ培訓(xùn)班 培訓(xùn)內(nèi)容:①持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的方法(包括質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目確定、質(zhì)量改進(jìn)隊(duì)伍組建、常用質(zhì)量改進(jìn)工具、PDSA循環(huán)等)，②加拿大EPIQ項(xiàng)目介紹和經(jīng)驗(yàn)，③基線數(shù)據(jù)解讀，③降低NICU導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的最佳臨床實(shí)踐，④提高母乳喂養(yǎng)率的最佳臨床實(shí)踐，⑤提高NICU手衛(wèi)生依從性的最佳臨床實(shí)踐等。

11．5．2 定期質(zhì)量改進(jìn)方法培訓(xùn) 干預(yù)階段組織每年2次質(zhì)量改進(jìn)方法網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)會(huì)議。培訓(xùn)內(nèi)容:①質(zhì)量改進(jìn)常用工具，②針對(duì)參研單位在質(zhì)量改進(jìn)實(shí)施過程中的主要問題進(jìn)行培訓(xùn)和討論。

12 對(duì)照組干預(yù)措施

①在研期間應(yīng)用研究數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行持續(xù)、標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集。②研究期間可自發(fā)進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)，每季度向協(xié)作組上報(bào)質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目。③本研究結(jié)束后，將獲得干預(yù)組參研單位感染相關(guān)數(shù)據(jù)分析結(jié)果，并接受EPIQ培訓(xùn)和干預(yù)。

13 結(jié)局指標(biāo)及定義

13．1 主要結(jié)局指標(biāo) 總的院內(nèi)感染(包括確診敗血癥、臨床敗血癥、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、尿路感染)發(fā)生率。

13．2 次要結(jié)局指標(biāo) ①確診敗血癥、臨床敗血癥、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、尿路感染的發(fā)生率;②Bell分期2期及以上壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率［16］;③各種呼吸支持天數(shù)(有創(chuàng)機(jī)械通氣、無創(chuàng)通氣);④靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù);⑤抗生素治療天數(shù);⑥病死率;⑦感染相關(guān)病死率。

13．3 疾病定義 院內(nèi)感染:入院 48 h以后發(fā)生的感染［17］。院內(nèi)感染包括確診敗血癥、臨床敗血癥、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、尿路感染4種類型。

確診敗血癥:血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)陽性的敗血癥［18，19］。如果血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為條件致病菌，包括凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌、類白喉菌、芽孢桿菌、丙酸桿菌、氣球菌屬、微球菌屬等，需滿足下列3項(xiàng)條件［18，20］:①臨床存在感染表現(xiàn);②其他部位無明確感染征象(即癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不支持其他部位感染);③2 d時(shí)間內(nèi)2次分別采集的血培養(yǎng)均陽性，或者1次血培養(yǎng)陽性+血培養(yǎng)前后2 d內(nèi)有CRP升高+抗生素治療≥5 d。

臨床敗血癥:同時(shí)滿足以下條件［21～23］。①臨床存在感染表現(xiàn);②存在≥2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，如WBC＜5×106·L－1或＞20×106·L－1，PLT≤100×106·L－1，CRP 升高，降鈣素原＞0．5 ng·mL－1，堿剩余＞ －10 mmol·L－1，IL-6 升高等;③其他部位無明確感染征象;④抗生素治療≥5 d;⑤未行血培養(yǎng)檢查或血培養(yǎng)結(jié)果陰性。

導(dǎo)管相關(guān)性血流感染:同時(shí)滿足以下條件［24］。① 血培養(yǎng)陽性的確診敗血癥(診斷標(biāo)準(zhǔn)見確診敗血癥);②中心靜脈導(dǎo)管留置時(shí)間≥48 h，導(dǎo)管在感染發(fā)生時(shí)仍未拔除或在感染發(fā)生前1 d拔除;③原發(fā)敗血癥，即血培養(yǎng)所示病原與其他部位感染無關(guān)。

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎:同時(shí)滿足以下條件［25，26，27］。①機(jī)械通氣時(shí)間:氣管插管≥48 h，感染發(fā)生時(shí)尚未拔管或氣管插管在感染前1 d拔除;②X線表現(xiàn):新發(fā)、進(jìn)展或持續(xù)存在的肺炎;③臨床存在感染表現(xiàn)，如體溫不穩(wěn)定、呼吸暫停/心率減慢，氣促，鼻扇伴吸凹或呻吟、WBC減少(＜5 000·×106·L－1)、粒細(xì)胞減少或WBC明顯升高、CRP升高等;④呼吸系統(tǒng)癥狀:肺呼吸功能惡化(如氧氣需要量增加、呼吸機(jī)參數(shù)要求增加等)，呼吸道分泌物增加或性狀改變，或吸痰次數(shù)增加;⑤因呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎接受抗生素治療。

尿路感染［28］:清潔集尿袋采集尿液標(biāo)本，女孩菌落計(jì)數(shù)≥105CFU·mL－1，男孩菌落計(jì)數(shù)≥104CFU·mL－1;清潔導(dǎo)尿管采集尿液標(biāo)本菌落計(jì)數(shù)≥104CFU·mL－1;恥骨上聯(lián)合穿刺任意量細(xì)菌生長(zhǎng)。

感染相關(guān)死亡:感染后7 d以內(nèi)發(fā)生的死亡。

14 數(shù)據(jù)庫(kù)建立

參考加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)、Vermont-Oxford新生兒協(xié)作網(wǎng)、美國(guó)國(guó)立兒童健康和人類發(fā)展研究院新生兒研究協(xié)作網(wǎng)(NICHD Neonatal Research Network)等數(shù)據(jù)庫(kù)項(xiàng)目，結(jié)合中國(guó)NICU特點(diǎn)以及本研究的主要結(jié)局指標(biāo)，由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學(xué)教研室應(yīng)用ACCESS創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫(kù)，參研單位均有獨(dú)立的數(shù)據(jù)子庫(kù)，根據(jù)登錄密碼登錄、錄入和上傳數(shù)據(jù)，共納入71項(xiàng)數(shù)據(jù)，主要包括患兒及母親一般人群特征、入院病情危重程度評(píng)分、NICU主要治療、早發(fā)及晚發(fā)感染情況、早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥情況(壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良、腦損傷、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)以及出院時(shí)預(yù)后情況。

15 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制

①建立數(shù)據(jù)庫(kù)定義手冊(cè)，詳細(xì)規(guī)定并解釋每項(xiàng)數(shù)據(jù)的定義。②參研單位指定專門的新生兒?？漆t(yī)生或護(hù)士，在經(jīng)過協(xié)作組培訓(xùn)后負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)錄入。③數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于主要的信息項(xiàng)(如胎齡、出生體重、出入院日期等)設(shè)置必填功能，設(shè)置邏輯運(yùn)算條件(如胎齡輸入數(shù)字范圍限制等)。④協(xié)作組每月數(shù)據(jù)檢查及反饋。⑤協(xié)作組每季度數(shù)據(jù)質(zhì)量報(bào)告。⑥協(xié)作組對(duì)參研單位飛行檢查，抽取5例患兒當(dāng)場(chǎng)進(jìn)行數(shù)據(jù)登記，并與登記的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)。

16 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

干預(yù)組和對(duì)照組主要預(yù)后指標(biāo)的比較將應(yīng)用調(diào)整后的卡方分析方法，并將整群效應(yīng)納入考慮。將應(yīng)用雙水平分層logistic回歸模型比較兩組之間的主要結(jié)局指標(biāo)，模型將對(duì)新生兒特征(如胎齡、小于胎齡兒、性別、5 min Apgar評(píng)分、入院危重程度評(píng)分等)以及NICU特征(包括NICU規(guī)模、護(hù)士數(shù)量、醫(yī)生數(shù)量)進(jìn)行調(diào)整。這些模型將應(yīng)用對(duì)稱協(xié)方差矩陣結(jié)構(gòu)以考慮整群效應(yīng)。類似的方法將用于比較基線數(shù)據(jù)收集年、干預(yù)第1和2年的主要結(jié)局指標(biāo)，從而來評(píng)估其從基線狀態(tài)的變化情況。

17 結(jié)果與討論

研究的隨機(jī)化分組由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院流行病學(xué)教研室完成。目前試驗(yàn)已經(jīng)完成基線數(shù)據(jù)收集及部分干預(yù)?；€數(shù)據(jù)收集階段共納入患兒7 557例(干預(yù)組3 907例，對(duì)照組3 650例)，滿足樣本量要求。

本研究的預(yù)期結(jié)果包括在干預(yù)組NICU降低院內(nèi)感染。院內(nèi)感染率的降低可減少早產(chǎn)兒感染相關(guān)死亡和遠(yuǎn)期不良預(yù)后，同時(shí)降低早產(chǎn)兒其他疾病的發(fā)生率，使早產(chǎn)兒預(yù)后得到改善。院內(nèi)感染率的降低還將有助于NICU資源使用，縮短住院時(shí)間、降低醫(yī)療費(fèi)用、提高家屬的滿意度。

本項(xiàng)研究參研單位地域分布廣，參與單位包括16個(gè)省級(jí)醫(yī)院(包括婦幼保健院)的NICU以及8個(gè)所在省份主要城市三級(jí)NICU，可以代表所在地區(qū)較高水平的早產(chǎn)兒救治情況，同時(shí)可以對(duì)所在地區(qū)的新生兒救治總體質(zhì)量產(chǎn)生影響。因此，預(yù)期本項(xiàng)研究的實(shí)施和結(jié)果將可以推動(dòng)研究單位所在區(qū)域的早產(chǎn)兒救治質(zhì)量的改善，同時(shí)在全國(guó)范圍內(nèi)產(chǎn)生影響。

另外，目前國(guó)內(nèi)NICU質(zhì)量改進(jìn)尚處于起步階段，本研究之前尚無多中心協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)相關(guān)研究和項(xiàng)目，因此需要尋找并建立一套適用于國(guó)內(nèi)NICU環(huán)境的協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)方法和體系。

本研究借鑒加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，但適用于加拿大NICU環(huán)境的方法與最佳實(shí)踐措施可能并不完全適用于中國(guó)，因此，本研究所采用的EPIQ方法鼓勵(lì)應(yīng)用各家單位的實(shí)際數(shù)據(jù)和證據(jù)來調(diào)整干預(yù)措施，使其適用于不同單位個(gè)體，以保證質(zhì)量改進(jìn)的針對(duì)性和高效性。研究希望能形成適合中國(guó)NICU環(huán)境的質(zhì)量改進(jìn)方法，并證實(shí)其可行性和有效性，這些方法和經(jīng)驗(yàn)將用于后續(xù)其他中國(guó)NICU多中心協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目。

研究建立的數(shù)據(jù)庫(kù)和數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)將持續(xù)運(yùn)作，建立起一個(gè)中國(guó)NICU質(zhì)量改進(jìn)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)以支持后續(xù)的臨床研究以及持續(xù)的新生兒醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目。

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附:研究單位及研究人員(排名不分先后，均并列第一作者)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院:蔣思遠(yuǎn)，嚴(yán)衛(wèi)麗，曹云;安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院:王楊;首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院:齊宇潔;福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省婦幼保健院:楊長(zhǎng)儀;甘肅省婦幼保健院:易彬;廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院:潘新年;貴陽市婦幼保健院貴陽市兒童醫(yī)院:劉玲;河北省兒童醫(yī)院:劉翠青;湖北省婦幼保健院:夏世文;華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院:陳玲;江西省兒童醫(yī)院:何玲;南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院:周曉玉;南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院:韓樹萍;山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院濟(jì)南市兒童醫(yī)院:李曉鶯;青島市婦女兒童醫(yī)院:單若冰;山西省兒童醫(yī)院省婦幼保健院:冀涌;同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院:劉江勤;南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院:楊傳忠;南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院:王三南;溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院:林振浪;南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院:周勤;西北婦女兒童醫(yī)院:李占魁;新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院:李明霞;鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院:余增淵;中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院:黑明燕