CT紋理分析在肺癌診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

張娜 武志峰

肺癌是全球患病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。目前計算機(jī)斷層掃描（CT）在肺癌常規(guī)診斷、分期，治療計劃，術(shù)后監(jiān)測和反應(yīng)評估中起著至關(guān)重要的作用。這種常規(guī)方式提供了肺癌表型的重要信息，但大量的遺傳和預(yù)后信息仍然未被揭示。而CT紋理分析的發(fā)展為肺部惡性腫瘤診斷及鑒別診斷等提供了多個參數(shù)信息，有助于量化肺惡性腫瘤影像學(xué)評估中的大量變量，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)CT量化評估方面的不足。有報道與CT紋理分析相比，肉眼所見的診斷相關(guān)異質(zhì)性在中高級組間無顯著差異，這表明基于視覺過程的圖像解讀不能完全描述潛在的生物異質(zhì)性，因此利用紋理分析可以為量化這些重要的預(yù)后特性提供更客觀的方法[2]。

1 CT紋理分析基本原理及紋理特征參數(shù)

1.1 CT紋理分析的基本原理 CT紋理分析（CT texture analysis，CTTA）是一項新的圖像后處理技術(shù)，是對每個像素強(qiáng)度和空間分布特點進(jìn)行數(shù)學(xué)分析與運(yùn)算以量化評估圖像異質(zhì)性的一種工具[3]。生物異質(zhì)性是惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤的重要特征之一，惡性腫瘤在所有可見表型上幾乎均表現(xiàn)出了不同程度的異質(zhì)性，腫瘤不但在內(nèi)部構(gòu)筑空間上有異質(zhì)性，并且隨著腫瘤生長的推移，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)及血供會發(fā)生改變，在時間上也具有異質(zhì)性，其中占主要原因的是腫瘤內(nèi)血管的異質(zhì)性。不同組織學(xué)類型的病灶，其新生血管生成的方式和數(shù)量的多少存在差異，肺癌由于血管生成因子的刺激，可誘導(dǎo)大量的新生血管形成，而炎性結(jié)節(jié)病灶內(nèi)小血管為正常結(jié)構(gòu)的肺部血管的炎性反應(yīng)狀態(tài)，并且惡性腫瘤內(nèi)血管分布不均勻，表明惡性腫瘤內(nèi)部血供也存在程度不一的異質(zhì)性，并且隨著腫瘤的增大，這種不均質(zhì)性就越明顯[4]。紋理分析被用于測量腫瘤異質(zhì)性，并且目前已被確定為與肺癌結(jié)果最密切相關(guān)的特征。

1.2 CT紋理特征參數(shù) 目前診斷采用的放射特征可以分為四大類：形態(tài)學(xué)特征、統(tǒng)計學(xué)特征、區(qū)域性特征和基于模型的特征[5]。形態(tài)學(xué)特征提供關(guān)于腫瘤形狀和物理特征的最基本信息，使用統(tǒng)計方法計算的統(tǒng)計特征可以進(jìn)一步分類為一階統(tǒng)計（直方圖）特征和高階統(tǒng)計（紋理）特征，區(qū)域特征可以通過子區(qū)域聚類來量化，并且代表腫瘤克隆異質(zhì)性，基于模型的特征是使用數(shù)學(xué)方法提取的，如分形模型。紋理包含了表面的結(jié)構(gòu)化組織及其周圍環(huán)境關(guān)系的重要信息，通常被看做圖像的某種局部性質(zhì)，或是對局部區(qū)域中像素之間的一種度量[6]，另外，紋理特征也可用來對圖像中的空間信息進(jìn)行一定程度定量描述。

紋理分析是指通過一定圖像后處理技術(shù)提取出紋理特征參數(shù)，從而獲得紋理的定量或定性描述的處理過程。生成的紋理特征見表1。目前基于灰度共生矩陣（GLCM）提取技術(shù)是應(yīng)用最廣的紋理提取方法，在各個領(lǐng)域發(fā)揮著非常重要的作用，灰度共生矩陣的基本原理是影像上一定距離的兩個像素的灰度值之間存在著一定的空間相關(guān)關(guān)系，對這個空間相關(guān)關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計分析，利用各種紋理描述，改寫相關(guān)像素的灰度值，使其紋理特征能夠清晰顯示[7]。

表1 生成的紋理特征

2 CT紋理分析在肺癌中的臨床應(yīng)用價值

2.1 肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別 CT紋理分析在肺部結(jié)節(jié)良惡性鑒別中的價值已經(jīng)得到了大量研究者的證實，其不僅可以應(yīng)用到肺部，并且還可以應(yīng)用到甲狀腺、乳腺、肝臟、骨骼及軟組織等部位[8～10]，CT紋理分析提供了客觀的方法去評估醫(yī)學(xué)圖像病灶內(nèi)的異質(zhì)性，作為一種無創(chuàng)性檢查，它可以評估病變整體的空間復(fù)雜性。Carole Dennie等[11]提出CT紋理分析可以區(qū)分肺癌和炎性肉芽腫病變，其采用了平方和、和差和熵和三個紋理特征，鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性的敏感性為88%，特異性為92%（AUC=0.90±0.06，P＜0.0001）。而 FDG-PET/CT，肺癌檢出敏感性為 79.2%（CI：57.8%～92.9%），特異性為 38.5%（CI：13.9%～68.4%），準(zhǔn)確性為64.8%，表明CT紋理分析鑒別肺結(jié)節(jié)的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均高于FDG-PET / CT。Shiteng Suo等[12]也進(jìn)行了相似的研究，其認(rèn)為均差和熵差這兩個紋理特征參數(shù)可以很好地區(qū)分肺結(jié)節(jié)的良惡性，AUC分別為 0.836（95%置信區(qū)間：0.701～0.927）和 0.795（95%置信區(qū)間：0.653～0.898），當(dāng)均差截斷點為1.75時（較大的值表示肺癌）敏感性和特異性分別為78.6%和85.0%，當(dāng)熵差截斷點為0.26時敏感性和特異性分別為82.1%和70.0%，將這兩個特征組合，AUC可以提高到0.862，另外該研究還提出，結(jié)節(jié)的邊緣區(qū)域相對于中心區(qū)域具有更大的價值，由于腫瘤生長增殖最活躍的地方在腫瘤的邊緣部分，腫瘤的微血管密度要高于中央部分，并且隨著腫瘤的增大，這種不均質(zhì)性就越明顯，因此病灶的邊緣部分較中央部分對肺部腫塊良惡性的鑒別更具有意義。另外有研究認(rèn)為，對比增強(qiáng)掃描可以更好地反映腫瘤病灶內(nèi)的異質(zhì)性，由于對比增強(qiáng)的程度是病變血管化的一個重要指標(biāo)，而對比增強(qiáng)CT圖像的異質(zhì)性主要與非均質(zhì)性血管形成有關(guān)，同時對比度增強(qiáng)與缺氧之間存在聯(lián)系[13]。但也有學(xué)者認(rèn)為非對比增強(qiáng)較對比增強(qiáng)更有說服力，因為增強(qiáng)掃描對比劑可能會影響病灶內(nèi)的紋理特征[11]。非對比增強(qiáng)與對比增強(qiáng)CT紋理分析對于肺部結(jié)節(jié)良惡性鑒別準(zhǔn)確性的比較仍有爭議，但大部分學(xué)者認(rèn)為對比增強(qiáng)可以提供更多的信息，因此還需進(jìn)一步研究證實。

2.2 肺癌治療療效評估 肺癌是目前全球最常見的癌癥死亡原因，患有Ⅲ期肺癌的患者經(jīng)常不適合手術(shù)切除，對于這些患者一般采用放化療治療，即使積極的治療，患者3年生存率仍為27﹪[14]，因此，在選擇最佳治療及判斷治療療效情況時，對臨床醫(yī)生提出了巨大挑戰(zhàn)，目前腫瘤療效主要由腫瘤大小的變化來評估，然而，最近引入的靶向化學(xué)療法主要引起腫瘤壞死、出血或液化，因此這不一定對應(yīng)于腫瘤體積的縮小，即腫瘤的大小可能并不足以反映治療后腫瘤的形態(tài)、功能和代謝改變[15]。目前已經(jīng)通過鑒定預(yù)后的基因表達(dá)標(biāo)志和使用功能成像技術(shù)如FDG-PET/CT來解決這個問題，最近通過CT評估的腫瘤異質(zhì)性在各種癌癥中也已經(jīng)取得了成效，由于所有接受放、化療治療的患者一般均會常規(guī)進(jìn)行CT復(fù)查，因此通過CT紋理分析得到的預(yù)后標(biāo)記將比基于基因或功能成像的技術(shù)花費(fèi)更少且耗時更少，并且還可減少輻射，腫瘤的異質(zhì)性主要體現(xiàn)在新生血管，并且缺氧為腫瘤不良的生物學(xué)特征，因此通過評估缺氧和血管生成這兩個重要的潛在組織病理學(xué)相關(guān)的腫瘤異質(zhì)性，可以作為肺癌患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。已有研究表明CT紋理分析可能鑒定出肺部腫瘤不利的生物特征[16～18]，如侵襲性表型、惡性程度、對放療和化療的抵抗、肺癌患者的預(yù)后、存活等，較高的紋理特征參數(shù)則提示腫瘤的惡性程度高，具有侵襲性、對放化療有抵抗以及預(yù)后較差，因此可以提示臨床這些肺癌患者可以使用低氧調(diào)節(jié)劑或更高的輻射劑量來補(bǔ)償缺氧相關(guān)的放射耐受性，從而可以為臨床提供更多有用的信息，對于被認(rèn)定為預(yù)后不良的患者選擇姑息治療與臨終關(guān)懷。

2.3 肺癌生存期預(yù)測 肺癌死亡率高，因此確定患者的預(yù)后是肺癌管理的一個重要步驟，目前分層到相同類型風(fēng)險的患者組內(nèi)差異很大[19]，更準(zhǔn)確的預(yù)后指標(biāo)有可能促進(jìn)患者分層治療。目前，腫瘤分期仍然是肺癌患者最重要的生存指標(biāo)，而PET常被用于肺癌患者的分期，已有文獻(xiàn)表明，通過FDG-PET評估CT紋理分析與肺癌患者分期之間的一致性，發(fā)現(xiàn)尤其是對于鑒別Ⅱ期以上并且手術(shù)無益的肺癌患者兩者之間具有較高的一致性（kappa 0.7），兩者之間的相關(guān)性提示，CT紋理分析具有提供類似于FDG-PET提供的預(yù)測信息的可能性[20]。近年來腫瘤異質(zhì)性是腫瘤侵襲性和治療反應(yīng)的重要生物學(xué)特征已經(jīng)得到了認(rèn)可，同時也有越來越多的證據(jù)表明CT紋理分析能夠為NSCLC和其他腫瘤患者提供預(yù)后信息。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性被認(rèn)為是預(yù)測患者生存的最有希望的預(yù)后因素之一[21，22]。有報道[23]通過CT紋理分析評估非小細(xì)胞肺癌的腫瘤異質(zhì)性提出，CT紋理分析評估肺部腫瘤的異質(zhì)性可以為非小細(xì)胞肺癌患者的生存提供一種新的、獨(dú)立的預(yù)測因子；Grove等[23]發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者存在不同程度的異質(zhì)性，其中紋理特征熵與總生存（OS）有很強(qiáng)的相關(guān)性；Fried等[24]發(fā)現(xiàn)紋理特征不僅與總生存相關(guān)，而且與局部控制以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。上述研究均表明，CT紋理分析可以為肺癌患者的預(yù)后提供更多的定量信息。

綜上所述，CT紋理分析不僅可以提高肺內(nèi)病灶良惡性鑒別的準(zhǔn)確性，還能夠?qū)ζ溥M(jìn)行病理類型和分期的預(yù)測，以及對肺癌患者治療療效、預(yù)后甚至生存期進(jìn)行評估。紋理分析已經(jīng)得到了國內(nèi)外大量的關(guān)注和研究，商業(yè)化CTTA臨床軟件平臺也越來越多，但目前尚不存在衡量腫瘤異質(zhì)性程度的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此有必要進(jìn)一步研究，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化CTTA紋理參數(shù)，從而進(jìn)一步為臨床提供更多的信息。

1 Matteis SD， Consonni D， Bertazzi PA. Exposure to occupational carcinogens and lung cancer risk. Evolution of epidemiological estimates of attributable fraction[J].Acta Biomed，2008，79：34-42

2 Rajat Thawani，Michael McLane.Radiomics and radiogenomics in lung cancer：A review for the clinician[J].Lung Cancer，2018，115：34-41

3 劉慧，王小宜，龍學(xué)穎，等.基于CT圖像紋理分析腫瘤異質(zhì)性的研究進(jìn)展及應(yīng)用[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2016，39（5）：543-548

4 Chin AY，Kyung SL，Eun AK，et al.Solitary pulmonary nodules：dynamic enhance mufti-Detector Row CT study and comparison with vascular endothelial growth factor and microvessel density[J].Radiology，2004，233：191-199

5 Geewon Lee，Ho Yun Lee（MD，PhD），Hyunjin Park，et al.Radiomics and its emerging role in lung cancer research，imaging biomarkers and clinical management：State of the art[J].European Journal of Radiology，2017，86：297-307

6 Chang T,Kuo CJ. Texture analysis and classification with treestructure wavelet transform.IEEE Trans Image Processing,1993,2（4）：429-441

7 Robert M Haralick,K Shanmngam.Texture feature of image Classification [J].IEEE Transaction On System,Man and Cybemetics，1973，SMC-3(6):610-621

8 Way TW，Sahiner B，Chan HP，et al.Computer-aided diagnosis of pulmonary nodules on CT scans：improvement of classification performance with nodule surface features[J].Med Phys，2009，36（7）： 3086-3098

9 Raman SP，Chen Y，Schroeder JL，et al.CT texture analysis of renal masses：pliot study using random forest classification for prediction of pathology[J].Acad Radiol，2014，21（12）：1587-1596

10 Ganeshan B，Panayiotou E，Burnand K，et al.Tumour heterogeneity in non-small cell lung carcinoma assessed by CT texture analysis：a potential marker of survival[J].Eur Radiol，2012，22（4）：796-802

11 Carole Dennie，Rebecca Thornhill.Role of quantitative computed tomography texture analysis in the differentiation of primary lung cancer and granulomatous nodules[J].Original Article，2016，6：6-15

12 Shiteng Suo，MS，Jiejun Cheng，et al.Asessment of heterogenity difference between edge and core by using texture analysis：differentiation of malignant from inflammatory pulmonary Nodules and Masses[J].Academic Radiology，2016，23（9）：1115-1122

13 Ganeshan B，Goh V，Mandeville HC，et al.Non-small cell lung cancer： histopathologic correlates for texture parameters at CT[J].Radiology，2013，266（1）：326-336

14 Hanna N，Neubauer M，Yiannoutsos C，et al.Phase Ⅲ study of cisplatin， etoposide， and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage iii non-small-cell lung cancer：The hoosier oncology group and u.S.Oncology[J].Clin Oncol，2008，26（35）：5755-5760

15 Kang H，Lee HY，Lee KS，et al.Imaging-based tumor treatment response evaluation：review of conventional new，and emerging concepts[J].Radiol， 2012，13：371-390

16 Kim HC，Lee JM，Kim SH，et al.Small gastrointestinal stromal tumours with focal areas of low attenuation on CT：pathological correlation[J].Clin Radiol，2005，60：384-388

17 Kim TH，Kim SJ，Ryu YH，et al.Pleomorphic carcinoma of lung：comparison of CT features and pathologic findings[J].Radiology，2004，232（2）：554-559

18 Ganeshan B，Abaleke SC，Young RCD，et al.Texture analysis of non-small cell lung cancer on unenhanced computed tomography：initial evidence for a relationship with tumour glucose metabolism and stage[J].Cancer Imaging，2010，10（1）：137-143

19 Spiro SG，Tanner NT，Silvestri GA，et al.Lung cancer：progress in diagnosis， staging and therapy[J].Respirology，2010，15（1）：44-50

20 Balaji Ganeshan，Sandra Abaleke.Texture analysis of non-small cell lung cancer on unenhanced computed tomography：initial evidence for a relationship with tumour glucose metabolism and stage[J].Cancer Imaging 2010，10（1）：137-143

21 Ganeshan B，Panayiotou E，Burnand K，et al.Tumourheterogeneity in non-small cell lung carcinoma assessed by CT textureanalysis：a potential marker of survival[J].Eur. Radiol，2012，22（4）：796-802

22 Win T，Miles KA，Janes SM，et al.Tumor heterogeneity and permeabilityas measured on the CT component of PET/CT predict survival in patientswith non-small cell lung cancer，Clin[J].Cancer Res，2013，19（13）：3591-3599

23 Grove O,Berglund AE,Schabath MB,et al.Quantitative computed tomographic descriptors associate tumor shape complexity and intratumor heterogeneity with prognosis in lung adenocarcinoma[J].PLoS One，2015，10（3）：e0118261

24 Fried DV,Tucker SL，Zhou S，et al. Fried.Prognostic value and reproducibility of pretreatment CT texture features in stage III non-small cell lung cancer[J].Int Radiat Oncol Biol Phys，2014，90（4）：834-842