新輔助化療聯(lián)合保乳手術(shù)治療中晚期乳腺癌的臨床療效分析

付 玉，劉砥彬

乳腺癌是指乳腺腺上皮組織的惡性細(xì)胞病變，其中99.0%的乳腺癌患者為女性[1]。乳腺癌發(fā)病的高危因素包括：乳腺癌家族史、乳腺腺體致密、月經(jīng)初潮早（＜12歲）、絕經(jīng)期推遲（＞55歲）、晚婚、晚育、未哺乳、胸部受過高劑量輻射、長期服用雌激素、長期酗酒及攜帶與乳腺癌相關(guān)的突變基因[2]。該病臨床主要表現(xiàn)為乳腺腫塊，邊緣不規(guī)則，非哺乳期乳頭溢液，乳頭有血液、膿液流出，乳房表面皮膚呈“酒窩樣”“橘皮樣”改變，乳頭出現(xiàn)回縮或抬高狀態(tài)，腋下可觸摸到腫大淋巴結(jié)且質(zhì)硬[3]。發(fā)病年齡在25歲以后呈逐漸上升趨勢(shì)，50～54歲達(dá)到高峰。原位乳腺癌無致命危險(xiǎn)，但是由于乳腺癌細(xì)胞不具有正常細(xì)胞的屬性，細(xì)胞間組織疏松，易分裂、脫落、游離的癌細(xì)胞隨淋巴液、血液散布全身，發(fā)生近端或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，形成局部或大范圍擴(kuò)散。乳腺癌的治療手段通常為外科手術(shù)切除病灶并聯(lián)合化療、放療殺滅體內(nèi)潛在的癌變細(xì)胞[4]。乳腺癌的外科治療經(jīng)歷了乳腺癌根治術(shù)、乳腺癌擴(kuò)大根治術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)到乳腺癌保留乳房手術(shù)（保乳術(shù)）。保乳術(shù)在外形上保留了乳房的美觀，成為越來越多患者的臨床選擇。對(duì)于具有強(qiáng)烈保乳意向的中晚期乳腺癌患者，先實(shí)施新輔助化療，殺滅腫瘤散播的病灶，使腫瘤體積縮小，降低原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)臨床分期，可達(dá)到保乳術(shù)的要求[5]。本研究分析了中晚期乳腺癌實(shí)施新輔助化療聯(lián)合保乳手術(shù)的臨床效果，旨在為乳腺癌的治療上提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選取2013-01至2014-12吉林省長白朝鮮族自治縣人民醫(yī)院血液腫瘤科收治的126例中晚期乳腺癌患者的臨床資料。均為女性，年齡33～59歲；左側(cè)78例，右側(cè)48例；未絕經(jīng)69例，絕經(jīng)57例；有乳房刺痛感27例，患側(cè)肩臂疼痛31例。其中，實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)的為對(duì)照組（n=63）,實(shí)施新輔助化療聯(lián)合保乳手術(shù)的為觀察組（n=63）。

1.2 資料篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)診斷確診為中晚期乳腺癌；（2）初診結(jié)果均不符合保乳術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；（3）均為單側(cè)乳房病灶；（4）乳房腫瘤生物學(xué)行為低度惡性，乳房腫瘤最大直徑≤3 cm；（5）通過詳細(xì)溝通后，患者及家屬對(duì)手術(shù)、化療、放療所可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)均表示知情，并自愿接受相應(yīng)治療；（6）經(jīng)倫理委員會(huì)討論后批準(zhǔn)本研究，患者同意參與本研究并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男性乳腺癌患者；（2）妊娠期、哺乳期女性；（3）伴有嚴(yán)重的臟器功能損傷者；（4）對(duì)本研究應(yīng)用的藥物有過敏史者；（5）不同意參與本研究者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組行改良根治術(shù)。全麻后，仰臥，肩部墊高，消毒，鋪無菌單。取乳房橫行梭形切口或豎梭形切口，潛行分離皮瓣，上至鎖骨下緣，下至腹直肌前鞘上緣，內(nèi)至胸骨邊緣，外至背闊肌前緣，完整切除腫瘤及周圍腺體、脂肪組織及胸大肌筋膜，完整顯露并打開腋鞘，探查是否有腫大、質(zhì)硬及融合淋巴結(jié)，消除胸肌間淋巴脂肪組織，沿腋動(dòng)靜脈周圍完整清除腋窩淋巴、脂肪組織。徹底止血，檢查創(chuàng)腔是否有活動(dòng)性出血，以無菌氯化鈉溶液反復(fù)沖洗創(chuàng)腔，于胸前及腋下各留置引流管一枚，分別連接負(fù)壓袋，縫合，加壓包扎。切除標(biāo)本送檢，根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的化療和放療。

1.3.2 觀察組 觀察組行新輔助化療聯(lián)合保乳手術(shù)?；煼桨福篢EC（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）方案，多西他賽注射液（H20130565，Aventis Pharma S.A.）藥物治療[6,7]。用藥方法：于第1天靜脈滴注，一次75～100 mg/m2；治療量為75 mg/m2，滴注時(shí)間1 h。在給予多西他賽前1 d開始服用地塞米松（國藥準(zhǔn)字H44024841，廣東羅浮山國藥股份有限公司），16 mg/d，連續(xù)服用3 d。給藥期間注意監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)目低于5×109/L時(shí)，暫停給藥，給予相應(yīng)輔助措施。鹽酸表柔比星注射液[國藥準(zhǔn)字H20093251，輝瑞制藥（無錫）有限公司]藥物治療。用藥方法：于第1天靜脈推注，一次60～120 mg/m2；治療量，60 mg/m2。注射用環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字H20093393，海正輝瑞制藥有限公司）藥物治療。用藥方法：于第1天、第8天靜脈推注，一次500～1 000 mg/m2；治療量為500 mg/m2?；熯^程中適當(dāng)給予止吐、抑酸、健胃等對(duì)癥支持。以21 d為一個(gè)化療周期，共化療3～4個(gè)周期。

在完成規(guī)定的化療后，通過病灶基線體檢、基線影像學(xué)評(píng)估、乳腺原發(fā)灶空芯針活檢、胸部計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（computed tomography，CT）等一系列檢查，評(píng)價(jià)是否適合實(shí)施保乳術(shù)。保乳指征為：（1）腫瘤最大直徑＜3.0 cm，腫瘤位置距離乳暈≥2.0 cm；（2）乳房有適當(dāng)?shù)拿烙^和體積，腫瘤與乳房比例適當(dāng)，術(shù)后依然能具有較好的外形；（3）患者有強(qiáng)烈的保乳意愿；（4）無散在的多發(fā)病灶，無淋巴結(jié)腫大和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[8]。

手術(shù)方法：根據(jù)腫瘤位置做相應(yīng)的切口，腫瘤位于中上象限做弧形切口，腫瘤位于中下象限做放射狀切口。切除腫瘤及其周圍2.0 cm范圍內(nèi)的乳腺組織，切緣組織做冰凍病理切片，確定是否有殘留癌組織，為陰性者，可結(jié)束手術(shù)；為陽性者，擴(kuò)大1.0 cm切除范圍，再行病理檢查，切緣仍為陽性者，則考慮改良根治術(shù)，并行腋窩淋巴結(jié)清掃。檢查無活動(dòng)性出血，置引流管，縫合、包扎。根據(jù)患者的實(shí)際情況給予后續(xù)的治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）患者治療結(jié)束出院后，進(jìn)行跟蹤隨訪2年，第1年為3個(gè)月/次，之后為6個(gè)月/1次。每年對(duì)患者進(jìn)行乳腺、腋窩、頸部、腹部、婦科彩超，胸部CT、腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、 糖鏈抗原 15-3（chain antigen 15-3，CA15-3），全身骨掃描檢查[9]。（2）比較兩組的乳房豐富滿意度、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率[10]；采用生活質(zhì)量評(píng)分（quality of life，QOL）評(píng)估其生存質(zhì)量[11]，患者治療結(jié)束出院1年后，對(duì)其進(jìn)行QOL評(píng)估，總分為60分，得分越高代表生存質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)有1/5及以上的單元格理論頻數(shù)小于5時(shí)，采用Fisher確切概率法，組間臨床分期的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 對(duì)照組63例，年齡33～58歲；腫瘤直徑2.5～7.0 cm。觀察組63例，年齡34～59，腫瘤直徑3.0～7.0 cm。兩組在年齡、腫瘤直徑、臨床分期上相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組乳腺癌患者一般資料對(duì)比

表1 兩組乳腺癌患者一般資料對(duì)比

注：對(duì)照組，改良根治術(shù)；觀察組，新輔助化療聯(lián)合保乳手術(shù)

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2.2 臨床療效比較 觀察組乳房豐富滿意度、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

2.3 生存質(zhì)量評(píng)估比較 治療前，兩組的QOL評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.138，P=0.257）；患者治療結(jié)束出院1年后，觀察組的QOL評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

3 討 論

女性的乳房不僅提升了女性的外形魅力，同時(shí)還承載著哺育下一代的功能。我國的乳腺癌發(fā)病平均年齡較西方國家已提前10年[12]，可見乳腺癌已對(duì)女性的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，為了增加公眾對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)，國際上將每年的10月份定為乳腺癌防治月，以粉紅絲帶作為標(biāo)識(shí)，倡導(dǎo)“早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療”的理念，提醒人們關(guān)注乳房健康，珍愛生命。

對(duì)于已患乳腺癌的女性，手術(shù)范圍越小，乳房外形損傷越小，對(duì)患者身心健康越有利。隨著女性對(duì)自身外形要求的提升，乳腺癌保乳手術(shù)成為越來越多患者的選擇，保乳術(shù)適用于臨床早期，腫瘤直徑小于3.0 cm的患者。對(duì)于有強(qiáng)烈保乳意愿的中晚期患者，通過有效的新輔助化療，經(jīng)臨床分析會(huì)診，達(dá)到保乳標(biāo)準(zhǔn)，也可實(shí)施保乳術(shù)[12]，但要綜合考慮病灶分布、臨床分期、病理分型、身體狀況等多方面的因素。具有以下癥狀者，均不適合實(shí)施保乳術(shù)：病變范圍廣泛、多中心病灶，彌漫分布的惡性微鈣化病灶，難以達(dá)到切緣陰性而保留理想的外形；伴有活動(dòng)性結(jié)締組織疾病，如硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，難以忍受放療；病變范圍侵犯乳頭，乳腺癌遺傳易感性強(qiáng)者，保乳后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)值高[13]。在治療中以清除病灶、消滅癌細(xì)胞為主要目標(biāo)，對(duì)外形有強(qiáng)烈訴求者，可后續(xù)進(jìn)行乳房再造。

新輔助化療即在實(shí)施乳腺癌手術(shù)前，先給予化療藥物進(jìn)行全身化療后再進(jìn)行外科手術(shù)。根據(jù)現(xiàn)有的研究成果，新輔助化療和輔助化療所獲得的臨床效果是一致的[14]。新輔助化療作為中晚期乳腺癌規(guī)范的治療方式，可降低臨床分期，使部分初診不符合保乳術(shù)的患者獲得保乳的機(jī)會(huì)，也可使部分不能實(shí)施手術(shù)的患者獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)。接受新輔助化療后，臨床上仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的可能，故要在每個(gè)化療周期密切關(guān)注患者的腫瘤變化情況，若兩個(gè)化療周期后腫瘤無變化或增大，應(yīng)根據(jù)具體情況考慮其他方案[15-18]。在新輔助化療起效后，即使經(jīng)檢查腫瘤完全消失，也要完成規(guī)定的后續(xù)治療，包括外科手術(shù)，并根據(jù)病理結(jié)果設(shè)計(jì)進(jìn)一步的治療方案。

表2 兩組乳腺癌患者的臨床療效及QOL評(píng)分比較n[（%）]

本研究結(jié)果表明，新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)使患者獲得外形上良好的滿意度，提升了對(duì)外表美觀的自信心，但是其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也高于改良根治術(shù)組。分析其原因，中晚期乳腺癌已有不同程度的腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，改良根治術(shù)切除范圍廣，病灶根除徹底，而實(shí)施新輔助化療使病灶縮小或消失，切除范圍小，但也留有病灶隱患，后期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。這是新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)的局限性，也是未來臨床工作研究方向。在臨床工作中，還應(yīng)根據(jù)具體情況，制定合理的治療方案?？傊?，新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)應(yīng)用于中晚期乳腺癌，并不適用于所有乳腺癌中晚期患者，要經(jīng)過一系列嚴(yán)格的綜合性評(píng)定，滿足保乳條件方可實(shí)施。

[1]Apostoli A J, Skelhorne-Gross G E, Rubino R E,et al. Loss of PPARγ expression in mammary secretory epithelial cells creates a pro-breast tumorigenic environment [J].Int J Cancer, 2014, 134（5）: 1055-1066. DOI: 10.1002/ijc.28432.

[2]Sigl V, Penninger J M. RANKL/RANK-From bone physiology to breast cancer [J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2014, 25（2）: 205-214. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2014.01.002.

[3]Arora D, Frakes J, Scott J,et al. Incidental radiation to uninvolved internal mammary lymph nodes in breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 151（2）: 365-372. DOI: 10.1007/s10549-015-3400-9.

[4]Lian Z Q, Wang Q, Zhang A Q,et al. A nomogram based on mammary ductoscopic indicators for evaluating the risk of breast cancer in intraductal neoplasms with nipple discharge [J]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 150（2）:373-380. DOI: 10.1007/s10549-015-3320-8.

[5]張彥收, 劉運(yùn)江. 乳腺癌手術(shù)治療回顧和進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué) , 2015, 23（5）: 719-723. DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992.2015.05.42.

[6]Rico M J, Perroud H A, Mainetti L E,et al. Comparative effectiveness of two metronomic chemotherapy schedulesour experience in the preclinical field [J]. Cancer Invest,2014, 32（ 10）: 92-98. DOI: 10.3109/07357907.2013.877480.

[7]林 丹. 兩種新輔助化療對(duì)乳腺癌臨床治療療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2016, 11（29）: 26-28. DOI: 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.012.

[8]中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）[J].中國癌癥雜志,2017（9）: 695-760.

[9]曹志宇, 何建苗, 楊 波. 局部晚期乳腺癌新輔助化療聯(lián)合保乳手術(shù)的臨床療效觀察：附81例報(bào)告[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志 , 2015, 40（6）: 488-491. DOI:10.11855/j.issn.0577-7402.2015.06.14.

[10]李 鵬. 術(shù)前新輔助化療結(jié)合保乳術(shù)治療中晚期乳腺癌[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2013, 41（3）: 224-226. DOI:10.3969/j.issn.1671-3826.2013.03.03.

[11]劉 洋. 乳腺癌保乳術(shù)結(jié)合新輔助化療法治療乳腺癌療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐, 2017, 30（6）: 854-855. DOI: 10.19381/j.issn.1001-7585.2017.06.040.

[12]楊萬春, 李 莊. 乳腺癌保乳治療的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2015, 31（7）: 1004-1007. DOI: 10.3969/j.issn.1009-5519.2015.07.017.

[13]李 武, 張景華. 乳腺癌的外科治療新進(jìn)展[J]. 當(dāng)代醫(yī) 學(xué) , 2013, 19（4）: 27-29. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4393.2013.4.015.

[14]李秀清, 周文斌, 潘 虹. 乳腺癌新輔助化療臨床研究進(jìn)展[J]. 江蘇醫(yī)藥, 2016, 42（9）: 1053-1055.

[15]趙晚君, 梅振宇. 乳腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤外科雜志, 2016, 8（4）: 270-272. DOI:10.3969/j.issn.1005-3697.2004.02.146.

[16]Tham Y L, Gomez L F, Mohsin S,et al. Clinical response to neoadjuvant docetaxel predicts improved outcome in patients with large locally advanced breast cancers [J].Breast Cancer Res Treat, 2005, 94（3）: 279-284. DOI:10.1007/s10549-005-9020-z.

[17]Moon H G, Im S A, Han W,et al. Estrogen receptor status confers a distinct pattern of response to neoadjuvant chemotherapy: implications for optimal durations of therapy [J]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 134（ 3）:1133-40. DOI: 10.1007/s10549-012-2145-y.

[18]Zembutsu H, Suzuki Y, Sasaki A,et al. Predicting response to docetaxel neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancers through genome-wide gene expression profiling [J]. Int J Oncol, 2009, 34（2）: 361-370. DOI: 10.3892/ijo_00000159.