高血壓合并糖尿病血壓控制的探討

蘇 馨 綜述，胡 蓉 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016)

高血壓可以導(dǎo)致心、腦、腎臟、視網(wǎng)膜等靶器官損傷，而糖尿病可以引起一系列代謝紊亂癥候群、導(dǎo)致各種并發(fā)癥，二者皆為心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。當(dāng)糖尿病合并高血壓時(shí)，發(fā)生心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)至少是單純的糖尿病或高血壓的2倍[1]。高血壓患者中糖尿病患病率約為37.2%[2]。而在門診就診的2型糖尿病患者中大概有30%伴有已確診的高血壓[3]。高血壓合并糖尿病后，其血糖及血壓更加難以控制，同時(shí)，腦卒中、冠心病、心肌梗死等心腦血管疾病的發(fā)病率也隨之上升，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)也將增加7.2倍[1]。由此可見，高血壓合并糖尿病嚴(yán)重威脅著人們的健康，同時(shí)，也給治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

1 高血壓與糖尿病的關(guān)系

高血壓與糖尿病發(fā)病的先后尚無定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高血糖導(dǎo)致高血壓，結(jié)合多篇權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)道分析主要原因。(1)自主神經(jīng)功能出現(xiàn)異常，可導(dǎo)致患者夜間心率加快但血壓水平卻未出現(xiàn)明顯下降，提示24 h血壓調(diào)節(jié)功能異常。(2)水鈉潴留：高血糖可導(dǎo)致腎臟系統(tǒng)的損傷及高胰島素血癥的存在，二者共同促進(jìn)水鈉重吸收，導(dǎo)致水鈉潴留。(3)高血糖癥狀刺激氧化應(yīng)激的激活，導(dǎo)致超氧陰離子數(shù)量增加，使得氧化亞氮被滅活，進(jìn)而血管內(nèi)皮受損，血管擴(kuò)張功能降低，最終促進(jìn)高血壓的發(fā)生與發(fā)展。(4)人體脂肪分布狀態(tài)密切的影響著血壓水平，糖尿病患者通常脂質(zhì)代謝功能異常，導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)異常。(5)高胰島素血癥：①使細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)、鈉離子(Na+)濃度增高，從而提高小動(dòng)脈平滑肌對血管加壓物質(zhì)的反應(yīng)性；②導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，使得動(dòng)脈中層增厚，最終導(dǎo)致血管阻力增加；③腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，使血中兒茶酚胺等物質(zhì)增加，導(dǎo)致血管收縮[4]；④減少血管內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素合成，從而使得內(nèi)皮素的釋放增加；⑤增加血管平滑肌細(xì)胞Ca2+水平；⑥使得血管對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性提升。

高血壓與糖尿病發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素有著許多交叉之處，二者相互影響，都是代謝綜合征的組成部分，有著共同的病理基礎(chǔ)即胰島素抵抗，這意味著高血壓、糖尿病、血脂紊亂、胰島素抵抗之間運(yùn)用非藥物干預(yù)或傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療或相互輔助治療對阻止代謝紊亂向心血管疾病的發(fā)展甚至對于高血壓、糖尿病的治療有著重要的意義[5]。因此，糖尿病和高血壓的治療必須血糖與血壓的控制雙管齊下。但現(xiàn)狀是，糖尿病患者血壓控制達(dá)標(biāo)率并不理想。孫寧玲等[6]針對全國127家醫(yī)院高血壓專病門診采用橫斷面調(diào)查，分析納入的32 004例高血壓患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病血壓控制達(dá)標(biāo)率(<140/90 mm Hg)僅為30.0%，大約50%的患者存在不同程度的靶器官損傷。由此證明高血壓合并糖尿病導(dǎo)致血壓控制更加困難，靶器官的損傷也更加嚴(yán)重。因此，糖尿病患者良好的血壓控制勢在必行。

2 糖尿病合并高血壓患者血壓控制的影響因素

大量臨床研究和經(jīng)驗(yàn)證明，影響高血壓控制率的因素主要包括：吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、膳食高鹽、膳食高脂、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、超重、肥胖、睡眠質(zhì)量、家庭環(huán)境及服藥的依從性等[7-8]。研究顯示，血漿總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與收縮壓和舒張壓呈明顯的正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與收縮壓和舒張壓呈負(fù)相關(guān)[9]。由此可見血脂對于高血壓的進(jìn)展有重要影響。國外有研究顯示，肥胖尤其是中心性肥胖、高三酰甘油(TG)與糖尿病合并高血壓密切相關(guān)(P<0.001)，提示肥胖是糖尿病合并高血壓的重要危險(xiǎn)因素[10]。肥胖可以導(dǎo)致糖尿病、高血壓、高血脂及高胰島素血癥，高血脂和高血糖本身可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，進(jìn)而促進(jìn)高血壓的發(fā)生、發(fā)展，而高胰島素血癥也可進(jìn)一步升高血壓，形成惡性循環(huán)。因此，著重于減肥的強(qiáng)化生活干預(yù)及低鹽低脂飲食對糖尿病合并高血壓患者的血壓控制有一定的益處，同時(shí)，降糖藥物如果可以減輕體質(zhì)量、調(diào)整血脂、降低BMI，改善胰島素抵抗，也將對此類患者獲益。

2.1減輕體質(zhì)量對糖尿病合并高血壓患者血壓的影響 腰圍是衡量腹部肥胖的重要指標(biāo)，反映了腹部脂肪堆積程度，也間接反映了代謝情況，因此，用腰圍衡量是否肥胖似乎更加貼切。吳蕾等[11]對北京市萬壽路地區(qū)2 035人進(jìn)行的橫斷面調(diào)查分析，結(jié)果提示腰圍增加(中心性肥胖)可提高高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)，降低高血壓控制率。同樣，在NIU等[12]的研究中也提示無論男性還是女性，中心性肥胖的發(fā)展都顯著影響著高血壓的進(jìn)一步發(fā)展。因此，腰圍也是影響高血壓控制率的因素，良好地控制腰圍進(jìn)而控制體重有利于血壓的控制。在NETER等[13]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量下降超過5 kg的患者與體質(zhì)量稍微下降的患者相比，血壓下降更加明顯，分別為收縮壓下降6.63 mm Hg(95%CI：8.43～4.82)和2.70 mm Hg(95%CI：4.59～0.81)，以及舒張壓下降5.12 mm Hg(95%CI：6.48～3.75)和2.01 mm Hg(95%CI：3.47～0.54)，提示體質(zhì)量減輕對于糖尿病合并高血壓的防治具有重要意義。運(yùn)動(dòng)不僅可以減輕體質(zhì)量，更有研究表明，如果在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中配合6 s至4 min的休息或者低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，并且堅(jiān)持這種高強(qiáng)度間歇性訓(xùn)練(HIIT)，可以降低高血壓患者的血壓，同時(shí)規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)也有此作用，并且HIIT對于內(nèi)分泌功能和胰島素抵抗的恢復(fù)也有益處[14]。這就提示高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)或者有氧運(yùn)動(dòng)對于糖尿病合并高血壓患者不僅直接有減輕體質(zhì)量的作用，還可以通過減輕體質(zhì)量改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，間接降低血壓、血糖。但對于老年患者，要想實(shí)現(xiàn)高強(qiáng)度鍛煉或有氧運(yùn)動(dòng)幾乎不可能，故這種運(yùn)動(dòng)干預(yù)的治療方法更加適合中青年患者。

2.2傳統(tǒng)降糖藥物對血壓控制的作用 目前廣泛運(yùn)用于糖尿病患者的傳統(tǒng)降糖藥除了雙胍類和α-糖苷酶抑制劑，其余的降糖藥均有增加體質(zhì)量的作用。那是否意味著糖尿病合并高血壓患者使用雙胍類或者α-糖苷酶抑制劑可以更加有效地控制血壓呢？

趙林雙等[15]為觀察二甲雙胍對高血壓合并2型糖尿病患者的降壓作用，將129例高血壓合并2型糖尿病患者分為治療組和對照組，兩組均使用相同的常規(guī)降壓藥的同時(shí)，治療組加用二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)治療2周后血壓明顯下降，4周后血壓降至正常，6周后血壓基本穩(wěn)定在正常水平，并且二甲雙胍具有不同程度的降低TG、TC、LDL的作用，同時(shí)可以升高血漿HDL水平。在李福平[16]的病例對照研究中，將104例2型糖尿病合并輕、中度高血壓患者隨機(jī)均分在治療組和對照組中，治療組給予依拉普利和二甲雙胍，對照組給予依拉普利，8周后觀察其血壓變化，發(fā)現(xiàn)對照組血壓平均下降(6.04±2.4)/(3.5±1.6)mm Hg，治療組血壓平均下降(24.4±11.2)/(14.6±5.8)mm Hg，明顯高于對照組，提示二甲雙胍具有顯著的降壓或協(xié)助降壓作用。對于二甲雙胍的這種降壓調(diào)脂作用，國內(nèi)相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論[17]。而在JI等[18]的研究將371例入組患者根據(jù)BMI分為正常體質(zhì)量組、超重組和肥胖組，給予二甲雙胍治療16周后，發(fā)現(xiàn)在3組患者TC水平都有不同程度的降低(P=0.031)，體質(zhì)量正常組TC水平降低幅度最大(0.39 mmol/L),同時(shí)LDL也有相同的下降趨勢，但3組間無明顯差異；且體質(zhì)量正常組、超重組、肥胖組患者腰圍均有下降，但無明顯差異。分析其降壓作用：(1)二甲雙胍為胰島素增敏劑，可以有效地增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低血漿胰島素水平，從而在降低血糖的同時(shí)實(shí)現(xiàn)降壓；(2)二甲雙胍治療糖尿病不增加體質(zhì)量，并有使體質(zhì)量下降的趨勢，同時(shí)具有調(diào)脂的作用，降低血漿脂肪酸、TG和LDL-C水平，進(jìn)而降低血壓。目前胰島素抵抗導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制尚不明確，二甲雙胍降壓的基礎(chǔ)之一為改善胰島素抵抗，但現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)納入樣本量都較小，故二甲雙胍是否真的對控制血壓有顯著作用，仍需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

一項(xiàng)研究最終納入包括中國在內(nèi)的21個(gè)國家、城市和民族的62 905例患者，預(yù)先給予阿卡波糖，隨訪0.1～108.9周，在隨訪第3個(gè)月時(shí)平均體質(zhì)量減輕(1.45±3.24%，n=43 510，基線體質(zhì)量為73.4 kg)，隨訪結(jié)束時(shí)平均體質(zhì)量減輕(1.40±3.28%，n=54 760，基線體質(zhì)量為73.6 kg)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，提示阿卡波糖具有明顯降低體質(zhì)量的作用，并且研究還提示該作用不依賴于血糖控制狀態(tài)，而是與基線體質(zhì)量水平有關(guān)[超重：-1.33±2.98%，n=13 498，基線水平71.6 kg；肥胖：-1.98±3.40%，n=20 216，基線水平81.3 kg[19]。在ZHOU等[20]進(jìn)行的多中心、前瞻性隨機(jī)對照研究中，將85例試驗(yàn)前至少3個(gè)月未接受降糖藥物治療的患者分為兩組，分別給予那格列奈(44例)和阿卡波糖(41例)治療，兩周后測量其血脂水平，發(fā)現(xiàn)無論那格列奈組還是阿卡波糖組，其空腹TG水平明顯降低(P<0.001)，阿卡波糖組降低程度更大[基線水平vs.治療后水平：(1.81±0.76)vs.(1.42±0.63) mmol/L；Δ=(-0.38±0.51)mmol/L,P<0.001]；同時(shí)，阿卡波糖組餐后TG水平明顯降低，無論在餐后30 min[Δ=(-0.34±0.46) mmol/L,P<0.001]，還是餐后2 h[Δ=(-0.37±0.72)mmol/L，P=0.002]，提示阿卡波糖可以明顯降低血漿TG水平，對于調(diào)節(jié)血脂紊亂有一定的作用。國外相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論，同時(shí)提示阿卡波糖有輕度降低體質(zhì)量的作用[21-22]。由此推斷阿卡波糖對血壓下降具有間接影響。并且在一項(xiàng)納入644 792例患者隨訪7年的全國范圍內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，有109 139例(16.9%)患者服用了阿卡波糖，其中有5 081例(4.7%)出現(xiàn)心血管事件,而未服用阿卡波糖的患者中有33 202例(6.2%)發(fā)生心血管事件,提示服用阿卡波糖有降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用(P<0.001)[23]。因此，理論上阿卡波糖有利于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制，并且對于心血管疾病的發(fā)生也有保護(hù)性的作用，但仍需大量大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)相關(guān)效果。

在PAUL等[24]的研究中發(fā)現(xiàn)，正常體質(zhì)量的患者使用胰島素治療6～24個(gè)月，體質(zhì)量增加2～4 kg，并且體質(zhì)量正常組和超重組平均體質(zhì)量增加水平高于肥胖組，提示胰島素的使用不僅增加體質(zhì)量，且體質(zhì)量增加程度與基礎(chǔ)體質(zhì)量值呈負(fù)相關(guān)。之前也有研究表明，胰島素的長期運(yùn)用可引起體質(zhì)量增加[25-27]。此為高胰島素血癥的表現(xiàn)，而高胰島素血癥又會(huì)導(dǎo)致血壓升高，同時(shí)肥胖也對血壓控制不利。因此，雖然胰島素對于血糖控制有肯定的效果，但胰島素的使用對于糖尿病合并高血壓患者血壓的控制不利。國外一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中分別納入27 965例使用口服降糖藥的2型糖尿病患者(隊(duì)列1)和20 005例使用胰島素為基礎(chǔ)治療的2型糖尿病患者(隊(duì)列2)，分別隨訪4.5、5.2年后，發(fā)現(xiàn)隊(duì)列2(2 834例死亡)與隊(duì)列1(2 035例死亡)全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)比為1.49(95%CI：1.39～1.59),其大血管病變風(fēng)險(xiǎn)比為1.31(95%CI：1.22～1.42)，提示胰島素治療導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率及全因死亡率明顯增加[28]。并且，在STOEKENBROEK等[29]的病例對照研究中還發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了性別、開始使用胰島素的年齡、心血管病病史、糖化血紅蛋白水平、血脂水平等重要影響因素之后，發(fā)現(xiàn)高劑量胰島素水平(53.0 U/d)和中等劑量胰島素水平(24.3～52.9 U/d)與低劑量胰島素水平(24.2 U/d)之間的比值比為3.00(95%CI：1.70～5.28)和2.03(95%CI：1.17～3.52)，提示胰島素使用不僅可增加心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且其使用劑量與繼發(fā)心血管事件呈正相關(guān)。因此，對于糖尿病合并高血壓患者，胰島素也許并不是好的降糖藥選擇，它在降血糖的同時(shí)不僅不利于血壓的控制，甚至?xí)?dǎo)致心血管事件的發(fā)生與發(fā)展。

3 小 結(jié)

總之，糖尿病合并高血壓嚴(yán)重危害著人類的健康，但高血壓和糖尿病又不能孤立地看待，任何可以控制血壓、降低血糖、調(diào)脂、改善胰島素抵抗的措施對于高血壓合并糖尿病的治療都起著顯著的作用。減輕體質(zhì)量可以有效地控制血壓，因此良好的生活方式、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)、減肥，對于糖尿病合并高血壓患者的血壓、血糖控制有重大的意義。另外，雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等降糖藥可以有效地控制血糖，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，甚至可以減輕體質(zhì)量，對心血管疾病的發(fā)生無促進(jìn)作用，其對于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制理論上也是具有顯著影響的。但胰島素一方面會(huì)增加體質(zhì)量，另一方面會(huì)導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率和病死率增加，因此對于糖尿病合并高血壓患者，在選擇降糖藥物時(shí)，胰島素并不是一個(gè)好的選擇。如果降糖藥在降低血糖的同時(shí)，也能夠直接控制血壓或者對于血壓控制有協(xié)同作用，并且不增加心血管事件的發(fā)生甚至有保護(hù)性作用，那對于糖尿病合并高血壓患者的治療將帶來巨大的利益及便利，這可能成為糖尿病合并高血壓治療的新方向。

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