慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的抗凝治療及血栓前狀態(tài)研究

徐勇

[摘要] 目的 研究慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性發(fā)作期合并糖尿病患者的抗凝治療及血栓前狀態(tài)。 方法 選取該院于2013年12月—2017年2月收治的73例COPD急性發(fā)作期合并糖尿病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用常規(guī)治療，研究組在此基礎(chǔ)上給予抗凝治療，比較兩組患者治療前后的血小板和血凝功能指標(biāo)變化情況，以及治療效果。 結(jié)果 兩組患者采用不同方式治療后，血小板和血凝功能指標(biāo)均呈現(xiàn)不同程度變化，其中FIB、D-D、HB、ET、PLT指標(biāo)均顯著降低，研究組的降低程度均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），而PT、APTT、t-PA、PAI-1指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且研究組的總體有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上采用抗凝治療，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的血栓前狀態(tài)，提高患者治療效率和生活質(zhì)量，具有良好的臨床運(yùn)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；糖尿病；抗凝治療；血栓前狀態(tài)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）11（b）-0009-04

[Abstract] Objective To research the anticoagulant therapy and prethrombotic state of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease combined with diabetes. Methods 73 cases of patients with COPD acute attack combined with diabetes admitted and treated in our hospital from December 2013 to February 2017 were selected as the research objects and randomly divided into two groups， the control group used the routine treatment， while the research group used the anticoagulant therapy on the basis of the control group， and the changes of platelet and hemagglutination indicators before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， the FIB， D-D， HB， ET， PLT of the two groups obviously decreased， and the decrease degree in the research group was obviously higher than that in the control group（P<0.05）， and there were no obvious differences in the changes of PT， APTT， t-PA， PAI-1， and the total treatment effective rate in the research group was obviously higher than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The anticoagulant therapy on the basis of the routine drugs can effectively improve the prethrombotic state of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease combined with diabetes and improve the treatment efficacy and quality of life， which is of good clinical application value.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Diabetes； Anticoagulant therapy； Prethrombotic state

慢性阻塞性肺疾病是臨床上常見(jiàn)的具有破壞性的呼吸系統(tǒng)疾病[1]，其特征為氣道炎癥引起的不完全可逆的氣流受限，且呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展的態(tài)勢(shì)[2]。由于病原菌感染、空氣污染以及抽煙等的影響，往往會(huì)引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）[3]，典型臨床癥狀為呼吸困難、咳嗽咳痰，痰液量增多且呈膿性。研究顯示，AECOPD常導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，加重肺功能損傷程度，使凝血及血?dú)庵笜?biāo)、炎癥因子水平等惡化，容易引發(fā)患者產(chǎn)生2型糖尿病。慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病相互作用，容易發(fā)生感染、糖尿病酮癥酸中毒、呼吸功能衰竭[4]，從而加重臨床癥狀，誘發(fā)死亡。目前臨床上主要采用疾病針對(duì)性治療，如胰島素降糖治療，低分子肝素鈣抗凝治療等，以控制疾病進(jìn)展，改善臨床癥狀，避免并發(fā)癥，最終提高患者生活質(zhì)量，而AECOPD 患者血液多處于高粘、高凝狀態(tài)，是糖尿病的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該文選取2013年12月—2017年2月收治的73例患者為研究對(duì)象，通過(guò)實(shí)例對(duì)比研究，研究慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的抗凝治療效果，及其對(duì)血栓前狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的73例慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，即：常規(guī)藥物治療聯(lián)合抗凝治療組（研究組）和常規(guī)藥物組（對(duì)照組）[5]?？鼓委熃M：37例，其中男26例，女11例，年齡55～78歲，平均（66.43±7.01）歲，病程2～10年。常規(guī)藥物組：36例，男26例，女10例，年齡57～75歲，平均（65.12±6.16）歲，病程2～10年。入院患者經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的癥狀體征篩選，均符合2014 版《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》以及2013 版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等其他引起咳嗽、喘息和咳痰癥狀的呼吸道疾病；心腦血管疾病、肝腎功能障礙、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常等患者；依從性較差，近期參與其它研究試驗(yàn)者。所有患者的性別、年齡、病程病況均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，均簽署知情同意書(shū)，且該方案通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組：常規(guī)治療（①慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的治療：根據(jù)患者病情選用平喘、止咳、化痰、消炎及抗生素等藥物對(duì)癥治療，視情使用BiPAP呼吸機(jī)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)通氣；②糖尿病的治療：根據(jù)具體病情選用胰島素、雙胍類(lèi)及磺脲類(lèi)降糖藥物）。研究組：在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上開(kāi)展抗凝治療（患者腹壁皮下注射低分子肝素鈉注射液（批號(hào)：20053198）4 250 U，1～2 次/d，持續(xù)7 d，隨后持續(xù)6個(gè)月給予華法林鈉抗凝治療）。

1.3 觀察指標(biāo)

血栓前狀態(tài)主要通過(guò)血小板、凝血功能指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。血小板功能指標(biāo)[7]：PT（凝血酶原時(shí)間）、APTT（活化部分凝血活酶時(shí)間）、HB（血紅蛋白）、FIB（纖維蛋白原）、D-D（D-二聚體）。凝血功能指標(biāo)測(cè)定[8]：t-PA（組織型纖溶酶原激活劑）、PAI-1（纖溶酶原激活劑抑制因子）、ET（內(nèi)皮素） 、PLT（血小板計(jì)數(shù)）。

療效標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等典型癥狀無(wú)變化，病情甚至可能加重，如出現(xiàn)意識(shí)障礙、肺部聽(tīng)診干濕羅音等；②有效：患者紫紺、心率、呼吸、血壓等異常生命體征明顯減輕，凝血功能指標(biāo)以及肺功能指標(biāo)顯著改善；③顯效：患者異常體征消失，如紫紺、肺啰音、氣促、心悸等，呼吸困難癥狀消失，情緒、精神、飲食均正常?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較

兩組慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者在治療前，PT、APTT、FIB、D-D、HB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別采用不同方式治療后，凝血功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同程度的變化，其中兩組患者的PT、APTT無(wú)顯著變化，而FIB、D-D、HB均顯著降低，且研究組指標(biāo)降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后的血小板功能指標(biāo)比較

兩組慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者在治療前，t-PA、PAI-1、ET、PLT均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別采用不同方式治療后，血小板功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同程度的變化，其中兩組患者的t-PA、PAI-1無(wú)顯著性變化，而ET、PLT均顯著性降低，且研究組降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后的療效比較

兩組慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者采用不同方式治療后均有一定療效，其中采用抗凝治療+常規(guī)藥物治療的研究組總體有效率為91.89%，顯著高于對(duì)照組（常規(guī)藥物治療組）的80.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者采用不同治療方式后的臨床療效比較

3 討論

慢性阻塞性肺疾病作為以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病，由于患者氣道長(zhǎng)期的炎性浸潤(rùn)，導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)病變，如肺間質(zhì)增生，氣道和肺泡損傷等，最終引起肺殘氣量增加，肺換氣功能降低[6]。患者換氣功能的下降容易造成機(jī)體免疫功能退化，以及呼吸肌無(wú)力和萎縮，從而導(dǎo)致患者通氣不足，造成高碳酸、低氧血癥，隨著病情的惡化，最終累及心、肝等臟器，給治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。糖尿病是一種慢性全身性代謝性疾病，一般是由于胰島素分泌降低或糖分利用障礙而引起，表現(xiàn)為血糖持續(xù)升高，往往會(huì)誘發(fā)各種并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。AECOPD患者的全身炎癥反應(yīng)以及抗炎過(guò)程中使用的大劑量激素會(huì)參與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致AECOPD患者的糖尿病發(fā)病率顯著高于正常人。而且2型糖尿病引發(fā)的高血糖狀態(tài)容易導(dǎo)致細(xì)菌和病毒感染AECOPD患者的呼吸道[9]，兩種疾病協(xié)同作用加重呼吸困難，損傷肺功能，造成氣流受阻以及通氣/灌注比例失調(diào)，嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后[7]。而肺通氣、血流比例失衡導(dǎo)致患者慢性缺氧，繼發(fā)性引起紅細(xì)胞增多和血黏滯度增高，最終形成血流高黏、高聚、高凝及微血栓。

針對(duì)患者血液多處于高粘、高凝狀態(tài)的具體因素主要包含以下幾個(gè)方面：①缺氧：缺氧主要從兩方面引起肺血管收縮，從而產(chǎn)生血液高凝狀態(tài)。促進(jìn)縮血管因子和抑制內(nèi)皮源性舒張因子的釋放，從而引起兩組拮抗性物質(zhì)的失調(diào)，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的激活，以及肺血管收縮和阻力增加；同時(shí)增加平滑肌細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性，以及促進(jìn)肌肉興奮-收縮偶聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致肺血管收縮。②高碳酸血癥：患者通氣功能障礙導(dǎo)致CO2潴留，從而產(chǎn)生高碳酸血癥。機(jī)體H+的增多會(huì)增強(qiáng)血管對(duì)缺氧的敏感性，使得炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，引起血小板聚集粘附，最終促進(jìn)纖溶酶的分泌；同時(shí)偏酸性的血液可抑制抗凝血因子的產(chǎn)生和受損肝臟對(duì)凝血因子的清除，以及CO2潴留可引起紅細(xì)胞代償性增加和能量代謝紊亂，從而促進(jìn)紅細(xì)胞聚集和血液粘度升高，最終加重了血液的高凝狀態(tài)。③肺內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變：主要由長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的慢性支氣管及周?chē)装Y造成。長(zhǎng)期反復(fù)的炎癥侵襲引起肺毛細(xì)血管、肺小動(dòng)脈等肺組織發(fā)生解剖學(xué)改變，使得血管壁增厚，管腔狹窄閉塞，導(dǎo)致肺血管阻力增加[8-9]。同時(shí)肺結(jié)構(gòu)的改變引起肺功能降低，患者呼吸困難往往限制其運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)量減少或者臥床引起靜脈系統(tǒng)淤血和靜脈血栓的形成。④其他：缺氧引起內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變，從而抑制了凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，其他炎癥因子的侵襲，以及患者本身抗凝血酶活性偏低，從而導(dǎo)致抗凝功能下降。故需在常規(guī)的平喘、止咳、化痰、消炎、降糖治療的基礎(chǔ)上開(kāi)展抗凝治療。

低分子肝素的抗凝治療既能預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，又能減輕炎癥反應(yīng)和改善血清學(xué)指標(biāo)[10]。由于低分子肝素具有高的抗凝因子X(jué)a活性和低的抗凝血酶活性，可降低FIB對(duì)紅細(xì)胞和PLT的聚合黏附作用，避免血液形成高粘、高凝狀態(tài)，以及降低深靜脈血栓發(fā)生可能性[11]?？鼓委熆筛纳茩C(jī)體血栓修復(fù)與重建有關(guān)的平衡體系，包括凝血因子、纖溶功能、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞功能等標(biāo)志物，與多種藥物相互作用，共同改善患者臨床癥狀[7]。

該次研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者在接受不同治療方式后，臨床癥狀和生命體征都明顯改善，但血小板功能指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)均呈現(xiàn)不同程度的變化。其中，F(xiàn)IB、D-D、HB、ET、PLT指標(biāo)均顯著降低，研究組的降低程度均顯著高于對(duì)照組，而其他功能指標(biāo)變化無(wú)顯著差異，且研究組的總體有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道相符。此次研究表明并不是所有的血栓前狀態(tài)相關(guān)分子能準(zhǔn)確反應(yīng)患者病況或治療效果，在對(duì)患者血液樣品進(jìn)行血常規(guī)、血液生化分析時(shí)，可以重點(diǎn)考察與疾病相關(guān)的標(biāo)志物。例如D-D 是交聯(lián)纖維蛋白原特異性的降解產(chǎn)物，其在體內(nèi)的含量隨病情的加重而增加，可以提示患者血液高凝狀態(tài)[12]。FIB作為凝血系統(tǒng)中重要的蛋白質(zhì)，同樣是病情越重含量越高[8]，表明患者血液粘滯性變強(qiáng)，促進(jìn)血栓形成。ET是體內(nèi)強(qiáng)縮血管物質(zhì)，缺氧可以導(dǎo)致其的生成和釋放，通過(guò)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)引發(fā)血栓形成。患者體內(nèi)HB含量偏高往往導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，紅細(xì)胞膜代謝異常引起紅細(xì)胞聚集和血液粘度升高。PLT參與止血和堵塞傷口，其含量的升高則會(huì)導(dǎo)致生物化學(xué)性的粘附聚合。采用抗凝治療后，以上內(nèi)源性物質(zhì)含量均顯著下降，表明FIB、D-D、HB、ET、PLT可以準(zhǔn)確提示患者血栓前狀態(tài)和治療效果，從而指導(dǎo)患者合理用藥。而經(jīng)治療后的PT、APTT、t-PA、PAI-1體內(nèi)變化不顯著，該次研究表明其不具臨床指導(dǎo)意義，但不排除樣本量小或者醫(yī)院治療環(huán)境對(duì)其的影響，有待進(jìn)一步研究和考證。

綜上所述，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上采用抗凝治療，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的血栓前狀態(tài)，提高患者治療效率和生活質(zhì)量，具有良好的臨床運(yùn)用價(jià)值。

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（收稿日期：2017-08-21）