心臟再同步化治療應(yīng)答與否成因分析

王嘉南 劉中梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（昆明650000）

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）應(yīng)用于臨床治療輕至重度且伴有QRS波增寬心力衰竭已超過20余年，是利用心臟起搏技術(shù)使房室、心室間及室內(nèi)收縮重新同步化，以實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能、有效地降低心衰患者住院率和病死率。因而本文將著重從CRT應(yīng)答的定義、影響應(yīng)答的因素及如何改善兩個方面對該方的法運(yùn)用及進(jìn)展作一綜述。

1 CRT應(yīng)答與否的標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于界定CRT應(yīng)答與不應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)至今仍未統(tǒng)一，在不同的試驗(yàn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，而被普遍接受的終點(diǎn)指標(biāo)亦未被明確為CRT應(yīng)答的定義。在各項(xiàng)大型試驗(yàn)研究中通常通過評估心功能及生存質(zhì)量改善、終點(diǎn)事件、心臟重構(gòu)指標(biāo)明確CRT是否應(yīng)答［1］。紐約心和功能分級（new york heart association，NYHA）作為主要指標(biāo)評估心功能改善，但包含了生存質(zhì)量提高、癥狀改善以及功能恢復(fù)的復(fù)合指標(biāo)更能全面反映心功能的改善。主要終點(diǎn)事件包括：全因死亡率（包括了與CRT無關(guān)的死亡事件，但也是偏倚最小的評價CRT效果的方式）及心衰住院率（實(shí)用于心衰階段觀察CRT的療效，但可有偏倚，特別是在非盲法臨床試驗(yàn)）。經(jīng)心超測量逆重構(gòu)指標(biāo)被大量運(yùn)用于臨床評估CRT是否應(yīng)答，良好的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)多被確定為：顯著的左室容積改善伴或不伴左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejec?tion fractions，LVEF）改善，但術(shù)后臨床指標(biāo)與心超逆重構(gòu)指標(biāo)的改善并非完全相符。近期最新研究發(fā)現(xiàn)，左室每搏指數(shù)（left ventricular stroke index，LVSI）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）為預(yù)測CRT是否應(yīng)答的獨(dú)立因子，對預(yù)測EF是否改善更為敏感［2］。三維超聲可更為精確、定量評估左室整體及局部功能，測量左室收縮期不同步指數(shù)（systolic dyssynchrony index，SDI）可能在預(yù)測CRT的短期和長期應(yīng)答和進(jìn)一步改善CRT的患者選擇方面發(fā)揮作用。三維散斑跟蹤技術(shù)和應(yīng)變分析的新進(jìn)展可以進(jìn)一步提高這一人群的左室機(jī)械非同步性評估的準(zhǔn)確性［3-4］。復(fù)合指標(biāo)常運(yùn)用于臨床研究之中，由PACKER提出的涉及心衰治療各個階段、患者自我評估及分類等綜合評價指標(biāo)被大型CRT試驗(yàn)運(yùn)用并證實(shí)有效，可用于CRT應(yīng)答的評估。上述評估指標(biāo)均可運(yùn)用于臨床試驗(yàn)中，但不同指標(biāo)評估應(yīng)答率亦有所偏差。以功能改善指標(biāo)作為終點(diǎn)事件評估CRT療效時不應(yīng)答率最低，以心臟重構(gòu)指標(biāo)評估時不應(yīng)答率最高；以臨床事件或復(fù)合指標(biāo)評估時不應(yīng)答率居中［5］。

2 CRT應(yīng)答與否的原因

對于CRT應(yīng)答與否原因研究眾多，如何提高患者的應(yīng)答率將從以下三個方面討論：術(shù)前患者的選擇、術(shù)中的策略及術(shù)后長期管理。

2.1 患者的選擇 在大型隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，通常選擇LVEF＜35%［6］、NYHAⅡ?Ⅲ級心衰患者進(jìn)行研究，COM?PANION的亞組研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的NYHAⅣ級患者CRT術(shù)后也可獲益，全因死亡率及住院率下降36%［7］，對于NYHAⅠ級患者是否可從中獲益證據(jù)較為缺乏。QRS波形態(tài)也是預(yù)測CRT應(yīng)答的重要因素之一，且合并左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）心衰患者CRT術(shù)后獲益更佳，各項(xiàng)研究均一致認(rèn)為合并LBBB的心衰患者左室逆重構(gòu)及臨床預(yù)后改善更為顯著。有Mata分析顯示：QRS波＞150 ms的患者CRT術(shù)后全因死亡率及住院率下降了40%，QRS波＜130 ms是否獲益證據(jù)不足，但QRS波＜120 ms患者不能獲益［8］。右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）提示患者可能處于更為嚴(yán)峻的心衰階段，且CRT治療難以獲得預(yù)期效果。但也有研究認(rèn)為QRS波＞150 ms伴RBBB的患者也能獲得較好的CRT應(yīng)答，同時也可能增加死亡率及再住院率。

心律失常往往被視為CRT不應(yīng)答的重要原因之一。有研究指出超過10 min的房性心律失常（atrial tachyar?rhythmias，ATA）與CRT不應(yīng)答率及死亡率升高相關(guān)［9-10］，然而ATA是否可預(yù)測CRT應(yīng)答的情況仍不清楚，試驗(yàn)間不一致的結(jié)果可能與不同研究設(shè)計(jì)、病人總數(shù)、陣發(fā)或非陣發(fā)ATA相關(guān)。對于房顫患者，指南推薦一線治療方案為胺碘酮，若治療無效或藥物禁忌可考慮導(dǎo)管消融術(shù)［11］。合并房顫的患者平均年齡更大、心衰更為嚴(yán)重以及合并多種疾病，射頻消融效果不佳，接受CRT治療證據(jù)不足。室性早搏（ventricular extrasystoles，VES）及非持續(xù)性室性心動過速均可加重左室不同步性。一項(xiàng)涉及65例合并VES的CRT不應(yīng)答患者研究中，予射頻消融后短期及長期均有獲益［12］。指南也推薦射頻消融或胺碘酮治療（證據(jù)級別B），但相關(guān)大型試驗(yàn)數(shù)據(jù)也較為缺乏。

繼發(fā)性二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）是由于左心室收縮及舒張不同步引起的，大多數(shù)患者合并中度MR，CRT術(shù)后MR可有所改善并維持在較低的程度。而術(shù)后3個月內(nèi)嚴(yán)重的二尖瓣返流可作為CRT預(yù)后不佳的獨(dú)立預(yù)測因子。2012年歐洲心衰指南提出對于LVEF＞30%合并嚴(yán)重MR、予嚴(yán)格藥物治療或CRT術(shù)后仍有反流的患者可行二尖瓣成形術(shù)（C類證據(jù)）［13］。大多數(shù)CRT患者術(shù)前均合并三尖瓣反流，大量反流是CRT不應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因子，而對于通過手術(shù)改善三尖瓣反流是否可以提高CRT應(yīng)答率的情況尚不清楚［14］。

多項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析后認(rèn)為非缺血性心肌病患者比缺血性心肌病患者CRT術(shù)后獲益更多［15-16］。但CARE?HF研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，雖然缺血性心肌病患者在左室逆重構(gòu)及心功能改善不如非缺血性心肌病患者，但全因死亡率及心衰再住院率均有所下降［17］?？紤]缺血性心肌病患者不應(yīng)答與左室外側(cè)壁（左室電極位置）存在透壁性瘢痕組織相關(guān)，因而應(yīng)用超聲指導(dǎo)LV電極位置可提高CRT的應(yīng)答率［18］。

2.2 術(shù)中抉擇 左室電極通常應(yīng)盡量避免放置在心尖部，側(cè)壁或外側(cè)壁更為適合。多個大型試驗(yàn)證實(shí)最遲的機(jī)械或心電活化的區(qū)域?yàn)樽罴训钠鸩c(diǎn)，兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)通過心臟超聲斑點(diǎn)追蹤證實(shí)最佳起搏點(diǎn)為最接近左室機(jī)械活化的區(qū)域。更為實(shí)用的方式為術(shù)中測量體表心電圖中QRS波起始處與左室心電圖之間的延時［19-20］。左室心內(nèi)膜下起搏可行性在于相較于心外膜起搏可更快地傳導(dǎo)電刺激并可顯著改善血流動力，一多項(xiàng)中心隨機(jī)試驗(yàn)認(rèn)為可行的起搏位置位于房間隔處，但觀察到數(shù)例腦梗及短暫性腦缺血發(fā)作，故該方法要求長期抗凝且可能影響二尖瓣功能［21］。傳統(tǒng)的右室電極位置通常位于右室心尖部，但非心尖部位置激動雙心室更符合生理情況。對大型隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行析因分析后顯示，電極位于右室心尖部或室間隔對于左室逆重構(gòu)及臨床終點(diǎn)指標(biāo)的改善無顯著差異。右室電極的具體位置取決于左室電極的位置，最佳位置應(yīng)盡量增加雙心室電傳導(dǎo)的距離［22］。近年來小型的初步研究觀察到，額外的左室或右室電極可能有利于心室逆重構(gòu)。多位點(diǎn)起搏（MSP）對血流動力學(xué)的改善優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)左室起搏，有研究認(rèn)為MSP可顯著降低CRT不應(yīng)答率。但一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中對標(biāo)準(zhǔn)左室起搏下CRT無應(yīng)答的患者進(jìn)行多位點(diǎn)起搏，臨床預(yù)后及心臟結(jié)構(gòu)均無改善且有較高的并發(fā)癥發(fā)生率［23］。

2.3 術(shù)后隨訪 為避免CRT不應(yīng)答可通過調(diào)整起搏器參數(shù)盡可能達(dá)到100%雙心室起搏。起搏百分率通常由起搏器監(jiān)測，僅有50%的患者可監(jiān)測到準(zhǔn)確的雙心室起搏率。通過24 h動態(tài)心電圖可明確雙心室奪獲的情況，現(xiàn)已證實(shí)QRS波縮短與較好的CRT應(yīng)答相關(guān)，V1導(dǎo)聯(lián)R波與有效起搏相關(guān)［24］。達(dá)到最佳起搏最重要的程控內(nèi)容為：起搏模式、起搏閾值，奪獲閾值以及AV?VV間期。推薦較低的休息頻率以避免不必要的心房起搏，上限跟蹤頻率需足夠高以避免運(yùn)動時雙心室起搏率下降，對于患有嚴(yán)重心房變時功能不全的患者因謹(jǐn)慎使用頻率應(yīng)答功能以免加重心衰［25］。次優(yōu)的AV?VV間期也是CRT不應(yīng)答的決定因素，最近一項(xiàng)涉及多中心的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將程控AV延遲程控到100～120 mV之間，與通過心超程控AV?VV間期相比無顯著性差異，通過CRT裝置的自動算法調(diào)控并不劣效于經(jīng)驗(yàn)性AV?VV間期優(yōu)化［26］。

幾例涉及起搏器、ICD、CRT遠(yuǎn)程監(jiān)控的多國家多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示，起搏器監(jiān)控代替固定隨訪可減少隨訪次數(shù)，并且可較早發(fā)現(xiàn)可控事件［27］。In?TIME研究經(jīng)過1年的觀察發(fā)現(xiàn)起搏器監(jiān)控與臨床惡化、全因死亡率顯著下降相關(guān)，建議高風(fēng)險患者可運(yùn)用該方法以改善臨床預(yù)后，同時預(yù)防CRT不應(yīng)答。心衰遠(yuǎn)程監(jiān)控是通過植入的電子裝置收集包括體重、血壓、心率、肺動脈壓、左房壓力以及每日運(yùn)動總量等多元數(shù)據(jù)。部分實(shí)驗(yàn)證實(shí)該方法管理心衰患者可有所獲益，一項(xiàng)合并數(shù)據(jù)分析顯示該方法可明確患者30 d內(nèi)心衰風(fēng)險的增加［28］。但由于試驗(yàn)結(jié)果的不一致，該方法的臨床意義并不明確，因而不建議運(yùn)用于CRT術(shù)后不應(yīng)答的一級預(yù)防。所有心衰患者，特別是CRT不應(yīng)答患者都應(yīng)該追蹤心衰管理的情況。最優(yōu)化的心衰管理應(yīng)包括藥物治療、心衰教育、運(yùn)動鍛煉以及定期監(jiān)測，并且需要多學(xué)科的合作以及CRT患者的積極參與。藥物治療中，由于心衰患者普遍存在低血壓、腎功能不全等不利因素，難以實(shí)現(xiàn)藥物治療的最優(yōu)化。而CRT術(shù)后患者可獲得血壓及心率的支持，因而可增加β受體阻滯劑、ACEI的劑量以實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)。

心臟再同步治療術(shù)后仍有1/3的患者無應(yīng)答。各項(xiàng)研究均提示 LVEF≤35%、左室不同步（QRS≥130 ms）、LBBB、女性、非缺血性心肌病的心衰患者可獲得較好的應(yīng)答；而男性、缺血性心肌病患者CRT應(yīng)答率次之，窄QRS波、非LBBB患者應(yīng)答率最低，且更易出現(xiàn)不應(yīng)答。雙心室電極位置對CRT的應(yīng)答也有重要的影響，通常左室電極應(yīng)放置于左室側(cè)壁及后側(cè)壁，左右室電極導(dǎo)線空間距離越遠(yuǎn)、電學(xué)距離越大CRT獲益越好；對于缺血性心肌病患者電極植入除了考慮上述因素外，合理避免瘢痕位置可提高CRT的應(yīng)答率。CRT術(shù)后長期合理的心衰治療管理，如最優(yōu)化藥物治療、合理的AV?VV間期均可影響CRT的應(yīng)答。因而提高CRT應(yīng)答率應(yīng)包括明智的患者選擇、術(shù)中的手術(shù)策略、以及術(shù)后的定期程控和規(guī)范化的心衰管理，需要心內(nèi)科、影像科以及手術(shù)醫(yī)師多方的共同合作。

［1］ DAUBERT C，BEHAR N，MARTINS R P，et al.Avoiding non?responders to cardiac resynchronization therapy：a practical guide［J］.Eur Heart J，2017，38（19）：1463?1472.

［2］ PETROVIC M，PETROVIC M，MILASINOVIC G，et al.Gaug?ing the response to cardiac resynchronization therapy：The im?portant interplay between predictor variables anddefinition of a favorable outcome［J］.Echocardiography，2017，34（3）：371?375.

［3］ 金占強(qiáng)，林梅影，毛東洲，等.三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評價慢性心力衰竭患者再同步化治療療效［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，16（31）：2654?2657.

［4］ H?KE U，BAX J J，DELGADO V，et al.Assessment of left ven?tricular dyssynchrony by three?dimensional echocardiography：prognostic value in patients undergoing cardiac resynchroniza?tion therapy［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，29（5）：780?787.

［5］ FOMWALT B K，SPRAGUE W W，BEDELLl P，et al.Agree?ment is poor among current criteria used to define response to cardiac resynchronization therapy［J］.Circulation，2010，121（11）：1985?1991.

［6］ 王曉晨，胡章樂，盛建龍，等.心衰患者基礎(chǔ)左室射血分?jǐn)?shù)影響心臟再同步化治療療效的分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（12）：1939?1941.

［7］ DHESI S，LOCKWOOD E，SANDHU R K.Trouble shooting car?diac resynchronization therapy in nonresponders［J］.Can J Car?diol，2017，33（8）：1060?1065.

［8］ GOLDENBERG I，KUTYIFA V，KLEIN H U，et al.Survival with cardiac?resynchronization therapy in mild heart failure［J］.N Engl J Med，2014，370（5）：1694?1701.

［9］ MARIJON E，MOUTON E，DEFAVE P，et al.Frequency of atri?al tachyarrhythmias in patients treated by cardiac resynchroniza?tion（from the Prospective，Multicenter Mona Lisa Study）［J］.Am J Cardiol，2010，106（5）：688?693.

［10］ SANTINI M，GASPARINI M，LANDOLINA M，et al.Device?de?tected atrial tachyarrhythmias predict adverse outcome in real?world patients with implantable biventricular defibrillators［J］.J Am Coll Cardiol，2011，57（2）：167?172.

［11］ JANUARY C T，WANN L S，ALPERTl J S，et al.2014 AHA/ACC/HRS Guideline forthe Management of Patients with Atrial Fibrillation：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society［J］.J Am Coll Cardiol，2014，64（21）：2246?2280.

［12］ LAKKIREDDY D，DI BIASE L，RYSCHON K，et al.Radiofre?quency ablation of premature ventricular ectopy improves the effi?cacy of cardiac resynchronization therapy in nonresponders［J］.J Am Coll Cardiol，2012，60（16）：1531?1539.

［13］ VAHANIAN A，ALFIERI O，ANDREOTTI F，et al.Guidelines on the management of valvular heart disease（version 2012）.Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology（ESC）；European Associa?tion for Cardio?Thoracic Surgery（EACTS）［J］.Eur J Cardiotho?rac Surg，2012，42（4）：S1?44.

［14］ GRUPPER A，KILLU A M，F(xiàn)RIEDMAN P A，et al.Effects of tricuspid valve regurgitation on outcome in patientswith cardiac resynchronization therapy［J］.Am J Cardiol，2015，115（6）：783?789.

［15］ PETROVIC M，PETROVIC M，MILASINOVIC G，et al.Gaug?ing the response to cardiac resynchronization therapy：The impor?tant interplay between predictor variables anddefinition of a fa?vorable outcome［J］.Echocardiography，2017，34（3）：371?375.

［16］ BARSHESHET A，GOLDENBERG I，MOSS A J，et al.Response to preventive cardiac resynchronization therapy in patients with ischaemic and nonischaemic cardiomyopathy in MADIT?CRT［J］.Eur Heart J，2011，32（13）：1622?1630.

［17］ EXNER D V，BIRNIE D H，MOE G，et al.Canadian cardiovas?cular society guidelines on the use of cardiac resynchronization therapy：evidence and patient selection［J］.Can J Cardiol，2013，29（2）：182?95.

［18］ YOKOSHIKI H，MITSUYAMA H，WATANABE M，et al.Cardi?ac resynchronization therapy in ischemic and non?ischemic car?diomyopathy［J］.J Arrhythm，2017，33（5）：410?416.

［19］ BORIANI G，CONNORS S，KALARUS Z，et al.Cardiac resyn?chronization therapy with a quadripolar electrode lead decreases complications at 6 months：results of the MORE?CRT Random?ized Trial［J］.JACC Clin Electrophysiol，2016，2（2）：212?220.

［20］ KANDALA J，UPADHYAY G A，ALTMAN R K，et al.QRS morphology，left ventricular lead location，and cinical outcome inpatients receiving cardiac resynchronization therapy［J］.Eur Heart J，2013，34（29）：2252?2262.

［21］ MORGAN J M，BIFFI M，GELLE′R L，et al.Alternate Site Cardiac Res YNChronization（ALSYNC）：a pospective and mul?ticentre study of left ventricular endocardial pacing for cardiac re?synchronization therapy［J］.Eur Heart J，2016，37（27）：2118?2127.

［22］ LECLERCQ C，SADOUL N，MONT L，et al.Comparison of right ventricular septal pacing and right ventricular apical pacing inpatients receiving cardiac resynchronization therapy defibrilla?tors：the SEPTALCRT Study［J］.Eur Heart J，2016，37（5）：473?483.

［23］ ANSELME F，BORDACHAR P，PASQUIE′J L，et al.Safety，feasibility，and outcome results of cardiac resynchronization with triple?site ventricular stimulation compared to conventional cardi?ac resynchronization［J］.Heart Rhythm，2016，13（1）：183?189.

［24］ SWEENEY M O，VAN BOMMEL R J，SCHALIJ M J，et al.Analysis of ventricular activation using surface electrocardiogra?phy to predict left ventricular reverse volumetric remodeling dur?ing cardiac resynchronization therapy［J］.Circulation，2010，121（5）：626?634.

［25］ DAUBERT J C，SAXON L，ADAMSON P B，et al.2012 EHRA/HRS expert consensus statement on cardiac reynchronization therapy in heart failure：implant and follow?up recommendations and management［J］.Europace，2012，14（9）：1236?1286.

［26］ ABRAHAM W T，CRAS D，YU C M，et al.Rationale and design of a randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of frequent optimization of cardiac resynchronization therapy：the Frequent Optimization Study Using the Quick Opt Method（FREEDOM）trial［J］.Am Heart J，2010 ，159（6）：944?948.

［27］ SLOTWINER D，VARMA N，AKAR J G，et al.HRS Expert Consensus Statement on remote interrogation and onitoring for cardiovascular implantable electronic devices［J］.Heart Rhythm，2015，12（7）：e69?100.

［28］ COWIE M R，SARKAR S，KOEHLMER J，et al.Development and validation of an integrated diagnostic algorithm derived from parameters monitored in implantable devices for identifying pa?tients at risk for heart failure hospitalization in an ambulatory set?ting［J］.Eur Heart J，2013，34（31）：2472?2480.