不同劑量右美托咪定復(fù)合丙泊酚用于學(xué)齡前兒童全麻腸鏡檢查的臨床觀察

葉玉萍 劉涌 李水英 劉國棟 時文俊 周俊

南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市婦幼保健院麻醉科（廣東佛山528000）

小兒腸鏡檢查術(shù)已經(jīng)成為臨床診斷小兒下消化道疾病的常用技術(shù)，盡管手術(shù)無創(chuàng)傷，但患兒由于恐懼心理，往往不能進(jìn)行配合。丙泊酚靶控輸注是目前臨床常用方法，但存在劑量依賴性的呼吸循環(huán)抑制，單獨使用時仍有一定的安全隱患［1，3］。右美托咪定是高選擇性的α2受體激動劑，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮，且無明顯呼吸抑制的優(yōu)點，通過非靜脈途徑給藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于小兒門診影像學(xué)檢查［2］，但靜脈應(yīng)用鮮有報道，使用劑量尚在探索階段。我們將右美托咪定復(fù)合丙泊酚靶控輸注全靜脈麻醉應(yīng)用于小兒無痛腸鏡檢查術(shù)，探討適合小兒門診腸鏡檢查的藥物劑量，為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，由患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。選擇我院2016年7月至2017年12月門診行無痛腸鏡檢查的患兒160例，ASAⅠ-Ⅱ級，年齡4～6歲，體質(zhì)量13～23.5 kg，術(shù)前心肺功能和肝腎功能正常，血常規(guī)、電解質(zhì)檢查結(jié)果均在正常范圍，1周內(nèi)無上呼吸道感染，無先天性心腦肺疾病和藥物過敏史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒隨機(jī)分為4組（n=40）：丙泊酚+右美托咪定0.8 μg/kg組（PD1組），丙泊酚+右美托咪定1.0 μg/kg組（PD2組），丙泊酚+右美托咪定1.2 μg/kg組（PD3組）和丙泊酚組（PNS組）。

1.2 麻醉方法 所有患兒術(shù)前禁食6～8 h，禁飲3～4 h，在術(shù)前準(zhǔn)備室開放靜脈通道，入手術(shù)室后連接多功能監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度和呼吸，予面罩給氧，氧流量4～6 L/min。將右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號1507030047）用生理鹽水稀釋至 4 μg/mL，PD1 組患兒予0.8 μg/kg；PD2組患兒予1.0 μg/kg；PD3組患兒予1.2 μg/kg；均用生理鹽水稀釋再至15 mL后于15 min輸注完畢。PNS組患兒則給予15 mL生理鹽水輸注?；純河H屬將陪同患兒至15 mL藥物輸注完畢后離開。隨后采用Marsh藥代動力學(xué)模型，設(shè)定丙泊酚TCI初始效應(yīng)室靶濃度為2 μg/mL，所有患兒均予丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液（德國費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批號16KD3874）輸注，患兒睫毛反射消失則開始手術(shù)。檢查中如患兒發(fā)生體動，影響操作，則增加丙泊酚效應(yīng)室靶濃度0.5 μg/mL至體動消失。術(shù)中心率低于60次/min給予阿托品0.01 mg/kg靜推，血壓低于基礎(chǔ)值的20%給予0.05 mg/kg麻黃堿靜推，出現(xiàn)氧飽和度低于90%則抬高下頜，面罩加壓給氧至氧飽和度上升到95%以上繼續(xù)手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄給藥前（T0），誘導(dǎo)后（T1），手術(shù)開始5 min時（T2）、手術(shù)結(jié)束時（T3）、結(jié)束后5 min（T4）的脈搏氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、平均動脈壓（MPP）和呼吸頻率（RR）。記錄手術(shù)時間，蘇醒（患兒呼之睜眼）時間，手術(shù)結(jié)束至離開麻醉復(fù)蘇室的時間并觀察術(shù)中呼吸抑制、術(shù)中體動和術(shù)后躁動發(fā)生的例數(shù)。躁動評估采用5分躁動分級法評分：1分-平靜睡眠；2分-清醒、平靜；3分-易怒、易激惹，哭喊；4分-難以安慰、無法控制的哭喊；5分-無法安靜，迷惑、瞻妄。以躁動分級＞3分為有術(shù)后躁動。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，不同時點組間及組內(nèi)比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組患兒的年齡、體質(zhì)量等一般情況無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。所有患兒均順利完成檢查。

表1 四組患者一般情況比較Tab.1 General data comparison in 4 groups ±s

表1 四組患者一般情況比較Tab.1 General data comparison in 4 groups ±s

組別PNS PD1 PD2 PD3年齡（歲）5.1±1.9 5.3±2.0 5.3±1.7 5.2±1.7體質(zhì)量（kg）19.5±2.7 18.9±3.5 18.8±2.5 19.0±3.4性別（男/女，例）23/17 22/18 21/19 23/17

與PNS組相比，PD1和PD2組患兒的心率各時間點無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05），PD3組在T1、T2時則明顯降低（P＜ 0.05）；與T0相比，T1和T2時所有患兒的心率均有下降（P＜0.05），其中D3組在手術(shù)開始后5 min的心率有顯著降低（P＜0.01），但均在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)。與T0相比，PD1、PD2和PD3組患兒在各時間點MAP值均無統(tǒng)計學(xué)差異，而PNS組患兒在T1和T2時MAP較術(shù)前有明顯降低（P＜0.05）。其中有3例患兒（PNS組2例，PD3組1例）發(fā)生低于基礎(chǔ)值20%的低血壓，予靜推麻黃堿后緩解。各組患兒氧飽和度在各時間點均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

與PNS組相比，PD1、PD2組患兒術(shù)中體動（10%、2.5%vs.30%）和術(shù)后躁動（5%、0%vs.12.5%）發(fā)生率降低（P＜0.05），PD3組未觀察到術(shù)中體動和術(shù)后躁動的發(fā)生。PNS組有3例患兒發(fā)生呼吸抑制，氧飽和度下降至90%以下，予抬高下頜面罩給氧后恢復(fù)正常；其余三組患兒均未觀察到呼吸抑制發(fā)生。

與PNS組相比，PD3組患兒蘇醒和離開時間延長（P＜0.05），其余兩組患兒無明顯差異（P＞0.05）；手術(shù)時間PD2、PD3組患兒縮短（P＜0.05），PD1組患兒無統(tǒng)計學(xué)差異；PD2、PD3組相比，手術(shù)時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

3 討論

小兒纖維結(jié)腸鏡檢查是一種常見小兒下消化道疾病診療技術(shù)，學(xué)齡前患兒多在門診完成。麻醉選擇以快速、短效、安全為原則，以求在檢查中消除患兒的緊張情緒和恐懼感，減少不必要的痛苦，同時要求術(shù)后蘇醒快，留院時間短。近年來新型靜脈麻醉藥和技術(shù)的出現(xiàn)，靜脈麻醉在兒科手術(shù)開展應(yīng)用，其優(yōu)勢逐漸得以展現(xiàn)，但是藥物種類和劑量的選擇成為關(guān)鍵［4-5］。目前多采用丙泊酚復(fù)合阿片類藥物靜脈全麻。丙泊酚沒有鎮(zhèn)痛作用，單獨靜脈應(yīng)用所需劑量較大，可造成暫時性的血壓下降、呼吸抑制等［3］；而阿片類藥物的安全范圍小，使用不當(dāng)易產(chǎn)生呼吸抑制、缺氧和過度鎮(zhèn)靜，增加了氣管插管的幾率［6］，并不適用于門診小兒手術(shù)。

表2 四組患兒各個時點平均動脈壓、心率和氧飽和度比較Tab.2 Comparison of MAP、HR and SpO2at different times in 4 groups ±s

表2 四組患兒各個時點平均動脈壓、心率和氧飽和度比較Tab.2 Comparison of MAP、HR and SpO2at different times in 4 groups ±s

注：與P組相比，aP ＜0.05；與PNS組相比，bP ＜0.01；與T0相比，cP ＜0.05，dP ＜0.01

指標(biāo)MAP（mmHg）HR（次/min）SpO2（%）組別PNS PD1 PD1 PD1 PNS PD1 PD2 PD3 PNS PD1 PD2 PD3例數(shù)40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 T0 69.3±1.5 68.9±1.0 68.5±1.3 69.1±1.2 93.8±3.3 92.3±4.2 93.2±3.2 92.8±3.0 97.5±0.9 98.0±1.0 97.8±1.0 97.9±1.3 T1 65.3±2.0 68.0±1.2a 68.0±1.6a 67.5±1.6a 90.3±4.9c 90.8±4.0c 89.7±3.2c 88.5±3.3c 98.5±1.0 97.6±1.3 97.8±1.5 97.4±1.1 T2 60.9±1.2 67.9±1.1a 67.3±1.9a 67.1±0.9a 88.5±3.1c 87.5±3.6c 87.2±2.9c 75.4±4.2ad 97.8±1.0 98.2±1.4 98.1±1.2 98.0±1.2 T3 68.0±1.6 68.8±2.1 67.8±2.4 67.4±2.0 90.0±4.5 88.3±3.0 87.3±3.7 85.7±4.1 98.5±1.3 97.6±1.4 97.0±1.5 97.7±0.9 T4 68.5±1.0 69.2±1.2 69.0±1.6 68.3±1.3 95.8±3.3 95.3±2.6 90.3±1.9 88.3±2.6 99.3±1.0 98.5±1.1 98.0±1.2 98.0±1.0

表3 四組患兒術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)及手術(shù)、蘇醒、離開時間（n=40）Tab.3 comparison of perioperative side?effect and time of procedure，recovery and leaving in 4 groups ±s

表3 四組患兒術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)及手術(shù)、蘇醒、離開時間（n=40）Tab.3 comparison of perioperative side?effect and time of procedure，recovery and leaving in 4 groups ±s

注：與PNS組相比，aP＜0.05

組別 呼吸抑制［例（%）］ 術(shù)中體動［例（%）］ 術(shù)后躁動［例（%）］ 手術(shù)時間（min） 蘇醒時間（min） 離開PACU時間（min）PNS PD1 PD2 PD3 3（7.5）0 0 0 12（30.0）4（10.0）a 1（2.5）a 0 5（12.5）2（5.0）a 0 0 20.0±1.6 19.6±2.9 16.3±2.3a 15.8±3.0a 5.8±1.8 5.6±0.8 5.7±1.4 6.4±1.5a 18.9±1.7 19.1±2.1 18.8±2.8 23.5±3.2a

有研究表明右美托咪定具有一定的鎮(zhèn)痛作用，可單獨應(yīng)用于非創(chuàng)傷性的操作［7］。纖維結(jié)腸鏡檢查中疼痛主要源于在檢查過程中由于鏡身移動牽拉摩擦腸壁、充氣使患者腹部脹氣等引發(fā)的不適感，傷害性刺激小，因此右美托咪定作為輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥可以緩解檢查中的不適。最近的研究也證實，右美托咪定可安全有效的用于宮腔鏡［8］、胃鏡［9-10］各種內(nèi)鏡診療，但這些研究僅限于成人。近年來有學(xué)者在離體實驗發(fā)現(xiàn)右美托咪定能減輕丙泊酚對海馬神經(jīng)元突起和突觸發(fā)育的影響［11］；楊劍等的研究也證實右美托咪定可減輕異丙酚誘導(dǎo)的新生大鼠離體海馬神經(jīng)元凋亡，且該作用具有一定的濃度依賴性［12］。這些研究充分說明了右美托咪定用于小兒麻醉的優(yōu)勢。在小兒門診手術(shù)應(yīng)用中，特別是不建立人工氣道的門診手術(shù)，多以滴鼻、直腸給藥等經(jīng)黏膜吸收途徑為多，靜脈給藥方式較少。在小兒影像學(xué)檢查的鎮(zhèn)靜麻醉研究中，MASON［13］；SIDDAPPA［14］等均使用了高劑量的右美托咪定（最高達(dá)負(fù)荷量3 μg/kg，維持量2 μg/（kg·h），沒有發(fā)現(xiàn)呼吸抑制和暫停，甚至蘇醒時間反而縮短；而在BORIOSI等［15］則使用右美托咪定1～2 μg/kg作為負(fù)荷劑量復(fù)合丙泊酚使用，獲得了良好的效果，也沒有觀察到呼吸抑制和躁動發(fā)生，進(jìn)一步證實右美托咪定靜脈給藥的安全范圍極大。LI等［16］在右美托咪定與瑞芬太尼復(fù)合應(yīng)用于小兒纖支鏡的研究中使用1.5 μg/kg作為負(fù)荷劑量，以0.5～0.7 μg/（kg·h）持續(xù)輸注，未觀察到呼吸抑制和躁動，但蘇醒時間有所延長。

因此，本研究從人種差異和手術(shù)刺激考慮，結(jié)合前人研究結(jié)果和實際應(yīng)用情況，選用Marsh模型（非成人）作為TCI給藥模式靶控輸注丙泊酚，安全性大大提高［1］，同時選擇右美托咪定從小劑量（0.8 μg/kg）開始逐步遞增至較大劑量（1.2 μg/kg）是較為合理的。而對于學(xué)齡前兒童，在親屬的陪伴下對靜脈穿刺具有較好的接受度，但面對即將和親屬分離，獨自接受醫(yī)療行為仍存在恐懼和焦慮。相對于先滴鼻或直腸放藥后再進(jìn)行靜脈穿刺的多途徑給藥方式而言，經(jīng)靜脈單途徑給藥可以減少術(shù)前的焦慮和恐懼，患兒的耐受性和接受度更高?；谏鲜鲈?，參考前期的研究和文獻(xiàn)報道［9］，結(jié)合我科臨床實際，本研究將三種不同劑量的右美托咪定與丙泊酚靶控輸注復(fù)合使用，探討右美托咪定在門診小兒應(yīng)用的最佳劑量。由于小兒具有體液容積分布較大而藥物消除減慢的藥代學(xué)特點，且門診手術(shù)時間較短，患者期望更短的在院時間，本研究僅予右美托咪定負(fù)荷劑量于15 min內(nèi)靜脈泵注完畢后不再持續(xù)輸注。

在研究中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)后和手術(shù)開始后5 min時所有患兒的心率均較麻醉前下降（P＜0.05），這與麻醉藥的抑制作用有關(guān)，但即使使用高劑量右美托咪定（1.2 μg/kg），也沒有觀察到需要干預(yù)的心動過緩，且MAP無統(tǒng)計學(xué)差異。這與MUNRO等一項大劑量右美托咪定單獨用于心導(dǎo)管介入術(shù)的研究結(jié)果一致［17］。我們還觀察到右美托咪定對小兒心率的影響并沒有我們預(yù)期的大，也遠(yuǎn)低于成人，其原因可能與小兒體液分布容積較大有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)0.8 μg/kg右美托咪定已經(jīng)能明顯改善術(shù)中體動和術(shù)后躁動，1.0 μg/kg和1.2 μg/kg應(yīng)用未觀察到術(shù)后躁動發(fā)生，手術(shù)時間縮短，說明術(shù)中充分的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛為術(shù)者提供了良好的操作環(huán)境，同時右美托咪定可能通過其鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用消除了由疼痛引發(fā)的不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實了右美托咪定對預(yù)防全麻術(shù)后躁動有較好的效果。但應(yīng)用1.2 μg/kg術(shù)后蘇醒時間和離開PACU時間有延長（P＜0.05）；且手術(shù)時間方面較1.0 μg/kg組無統(tǒng)計學(xué)差異。這也說明右美托咪定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用在一定范圍內(nèi)呈劑量相關(guān)性。由于本研究樣本量的局限，對于右美托咪定在小兒應(yīng)用中生命體征的改變和某些劑量相關(guān)性不良反應(yīng)尚不能全面觀察，需要進(jìn)一步的研究。

本研究還觀察到，應(yīng)用右美托咪定的患兒在與親屬分開時情緒更加穩(wěn)定，與張揚(yáng)等［18］的研究相符，證實右美托咪定具有良好的抗焦慮作用，可以嘗試作為為新的小兒術(shù)前用藥應(yīng)用。

綜上所述，1.0 μg/kg的右美托咪定復(fù)合靶控丙泊酚靜脈麻醉用于門診小兒腸鏡檢查，具有安全有效，術(shù)中生命體征穩(wěn)定，術(shù)后蘇醒過程平穩(wěn)，不良反應(yīng)少的優(yōu)點，不增加在院停留時間，同時沒有揮發(fā)性吸入麻醉劑對手術(shù)室環(huán)境的污染隱患，值得臨床推廣應(yīng)用。

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