不同方式應(yīng)用氨甲環(huán)酸對(duì)布氏桿菌性脊柱炎患者圍手術(shù)期失血的影響

張培楠 楊新明 賈永利 張振梁 孟憲勇 龐永鵬

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院1骨科，2急診科（河北張家口075000）；3河北北方學(xué)院研究生部（河北張家口075000）

布氏桿菌性脊柱炎（brucellar spondylitis，BS）是由布魯氏桿菌侵襲脊柱引起椎體或椎間盤炎癥性改變的一種感染性疾病，發(fā)病率逐年增高。在布氏桿菌病患者中，BS的發(fā)病率約占2%～53%［1］。BS患者治療首選藥物治療［2］，但經(jīng)過(guò)正規(guī)藥物治療無(wú)效應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療［3?4］。BS的特征性病理學(xué)表現(xiàn)為肉芽腫性炎，實(shí)為一種慢性增生性炎癥，炎性肉芽組織可侵犯脊柱多處結(jié)構(gòu)［5］，炎性組織的浸潤(rùn)及開(kāi)放性的手術(shù)使BS患者圍手術(shù)期失血較多。失血可造成切口感染、硬膜外血腫形成、機(jī)體組織器官缺氧甚至失血性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥［6］，增加患者輸血率及住院天數(shù)。如何減少BS患者圍手術(shù)期失血已成為目前亟待解決的問(wèn)題。氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid，TXA）通過(guò)抗纖維蛋白溶酶作用抑制纖維蛋白分解而起到良好的止血作用，目前在關(guān)節(jié)外科中應(yīng)用廣泛，對(duì)于TXA在脊柱手術(shù)當(dāng)中的應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)外研究不多，且多集中于非感染性疾患。筆者首先將TXA靜脈及局部聯(lián)合應(yīng)用于BS術(shù)中，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道，通過(guò)對(duì)150名患者的觀察，取得了良好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇150例于2013年1月至2017年6月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受手術(shù)的BS患者，其中男96例，女54例，最小年齡30歲，最大年齡77歲，平均（47.8±6.7）歲，病變部位均為2個(gè)椎體節(jié)段，均分布于L2至L5。其中141例患者居住于布氏桿菌病的流行區(qū)，所有患者均有不同程度的牛羊接觸史，所有患者均無(wú)明顯手術(shù)禁忌證，術(shù)中所有患者均行后路減壓、病灶清除、椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)。將其隨機(jī)分為3組，每組50例。組1男29例，女21例，平均年齡（44.8± 5.9）歲，平均身高（171.5±9.1）cm，平均體質(zhì)量（67.2±7.3）kg，病變部位 L2?33 例、L3?421 例、L4?526 例，29 例患者加做椎間盤摘除、椎間融合術(shù)；組2男33例，女17例，平均年齡（48.2±8.1）歲，平均身高（169.5±8.3）cm，平均體質(zhì)量（70.0 ± 4.3）kg，病變部位 L2?34 例、L3?422例、L4?524例，27例患者加做椎間盤摘除、椎間融合術(shù)；組3男34例，女16例，平均年齡（50.4±6.9）歲，平均身高（173.1±6.4）cm，平均體質(zhì)量（69.8 ± 4.3）kg，病變部位 L2?33 例、L3?419 例、L4?528例，27例患者加做椎間盤摘除、椎間融合術(shù)。3組性別、年齡、身高、體質(zhì)量，病變部位人數(shù)等基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3組行椎間盤摘除、椎間融合術(shù)的患者例數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。150例患者中，144例患者虎紅平板凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，146例患者布氏桿菌凝集試驗(yàn)陽(yáng)性，所有患者術(shù)前均行腰椎X線、CT及MRI檢查以及骨密度檢查除外嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病變范圍及手術(shù)范圍為兩個(gè)椎體節(jié)段；（2）無(wú)腰椎手術(shù)史；（3）手術(shù)均為后路減壓、病灶清除、椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)，視情況給予椎間盤摘除、椎間融合術(shù)；（4）無(wú)影響凝血功能的其他疾病及藥物應(yīng)用史；（5）術(shù)前各項(xiàng)檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常；（6）所有患者入院后均由張家口市疾控中心傳染病預(yù)防控制所進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查，全部患者血布氏桿菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性；（7）嚴(yán)格藥物治療無(wú)效。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腰椎外傷史；（2）嚴(yán)重內(nèi)科疾??；（3）合并腰椎間盤突出、腰椎管狹窄、腰椎腫瘤、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松者；（4）既往血栓形成性疾病病史、氨甲環(huán)酸過(guò)敏史；（5）術(shù)后發(fā)生腦脊液漏者。本研究于開(kāi)始前已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均在術(shù)前簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究用藥 長(zhǎng)春天誠(chéng)藥業(yè)有限公司氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液（100 mL/瓶，商品名：捷凝），國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020442，2011?05?10。

1.3 手術(shù)方法 所有患者手術(shù)均由我院同一組醫(yī)師完成，均采用俯臥位，全麻。

腰椎后正中入路進(jìn)入，常規(guī)定位法打入椎弓根釘，切除病變椎體的椎板及部分關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)，充分減壓，徹底清除感染組織。如有椎間盤感染則行椎間盤摘除、椎間融合器融合術(shù)，放置椎弓根釘連接棒及橫聯(lián)，確切止血后切口內(nèi)均放置引流管。術(shù)前半小時(shí)均給予抗生素靜點(diǎn)。組1術(shù)中不應(yīng)用TXA及任何止血藥物；組2減壓開(kāi)始后每隔15 min創(chuàng)面內(nèi)均勻噴灑TXA 50 mL，組3在切皮30 min前靜點(diǎn)TXA 15 mg/kg，術(shù)中用藥方法同組2。

1.4 術(shù)后處理 術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)用抗生素，仰臥位，連續(xù)24 h總引流量小于50 mL時(shí)拔除引流管。每日均復(fù)查血常規(guī)、觀察血紅蛋白（Hb），Hb＜70 g/L時(shí)輸注懸浮紅細(xì)胞。術(shù)后返回病房后即指導(dǎo)患者踝泵及股四頭肌功能鍛煉，應(yīng)用下肢氣壓治療儀。術(shù)后1周支具保護(hù)下地活動(dòng)，在此前行血管超聲除外下肢深靜脈及腹部大血管血栓形成。

1.5 觀察指標(biāo) （1）手術(shù)時(shí)間；（2）術(shù)中出血量：依據(jù)負(fù)壓盒內(nèi)總液體量減去氨甲環(huán)酸使用量、術(shù)中沖洗水用量及血染紗布統(tǒng)計(jì)術(shù)中出血量（一塊紗布浸透按50 mL血計(jì)算）；（3）術(shù)后24、48 h的引流量及總引流量；（4）術(shù)后3 d Hct的最低值與術(shù)前Hct的差值，可按以下公式計(jì)算紅細(xì)胞丟失量：紅細(xì)胞丟失量=PBV ×（Hct術(shù)前?Hct術(shù)后）+輸濃縮紅細(xì)胞量。男性PBV=0.366 9×身高3+0.032 19×體質(zhì)量+0.604 1；女性PBV=0.356 1×身高3+0.033 08×體質(zhì)量+0.183 3［7］，輸入 1 U 濃縮紅細(xì)胞按紅細(xì)胞壓積0.8計(jì)算；（5）術(shù)后每組的輸血例數(shù)；（6）每組總輸血量除以輸血人數(shù)得出人均輸血量；（7）引流管的平均拔除時(shí)間，3組患者引流管拔除時(shí)間均大于48 h。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析及SNK?q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者圍手術(shù)期失血指標(biāo)的比較 3組手術(shù)時(shí)間分別兩兩比較，其差異未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組術(shù)中出血量分別兩兩比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組術(shù)后24、48 h引流量及總引流量分別兩兩比較，其中24 h引流量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后48 h引流量及總引流量組2與組3均小于組1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組2與組3相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后紅細(xì)胞丟失量組2與組3均小于組1，3組分別兩兩比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后引流管拔除時(shí)間組2與組3均小于組1，3組分別兩兩比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 3組患者輸血相關(guān)指標(biāo)的比較 3組輸血例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組人均輸血量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 3組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較 3組患者術(shù)后共發(fā)生下肢肌間靜脈血栓1例、腓靜脈血栓1例、傷口感染1例、應(yīng)激性潰瘍4例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）（表3）。

表1 3組間圍手術(shù)期出血指標(biāo)的比較（n=50）Tab.1 The comparison of the blood loss index during the perioperative period between the 3 groups ±s

表1 3組間圍手術(shù)期出血指標(biāo)的比較（n=50）Tab.1 The comparison of the blood loss index during the perioperative period between the 3 groups ±s

注：與組1比較，*P ＜0.05；與組2比較，#P ＜0.05（SNK?q檢驗(yàn)）

項(xiàng)目組1組2組3 F值P值手術(shù)時(shí)間（min）165.36±10.30 166.30±10.24*165.34±10.39*#0.141 0.868術(shù)中出血量（mL）475.20±38.77 335.60±26.66*294.00±24.99*#476.085 0.000術(shù)后24 h引流量（mL）312.20±36.77 248.80±22.19*177.20±26.49*#268.68 0.000術(shù)后48 h引流量（mL）465.20±27.87 387.40±30.69*385.80±34.59*#105.416 0.000術(shù)后總引流量（mL）474.20±38.74 397.90±30.66*394.70±35.65*#81.864 0.000術(shù)后紅細(xì)胞丟失量（%）1.524±0.096 1.035±0.143*0.564±0.123*#767.408 0.000術(shù)后引流管拔除時(shí)間（h）61.64±2.99 55.28±1.76*50.00±2.22*#300.236 0.000

表2 3組輸血相關(guān)指標(biāo)的比較（n=50）Tab.2 The comparison of the blood transfusion index between the 3 groups±s

表2 3組輸血相關(guān)指標(biāo)的比較（n=50）Tab.2 The comparison of the blood transfusion index between the 3 groups±s

注：*P ＜0.05，與組1比較；#P ＜0.05，與組2比較（SNK?q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)）

項(xiàng)目組1組2組3 F（χ2）值P值輸血量（mL）501.22±51.83 278.26±59.98*172.73±26.11*#244.138 0.000輸血例數(shù)（例）41 23*14*#30.288 0.000

表3 3組術(shù)后并發(fā)癥的比較（n=50）Tab.3 The comparison of the complications postoperative between the 3 groups 例

3 討論

脊柱手術(shù)操作復(fù)雜，經(jīng)常導(dǎo)致術(shù)后貧血［8］；而B(niǎo)S的主要病理學(xué)變化為椎體炎、椎間盤炎以及椎管內(nèi)膿腫的形成［3］，BS的炎性組織可導(dǎo)致組織內(nèi)部血流動(dòng)力學(xué)的改變，組織炎性充血［9］，所以BS患者圍手術(shù)期可能致更多的失血。同種異體輸血可導(dǎo)致一系列較為嚴(yán)重的并發(fā)癥［6］，故如何減少BS患者圍手術(shù)期的失血，降低其同種異體輸血率成為亟待解決的問(wèn)題。

3.1 TXA的止血機(jī)制 TXA做為常用的安全有效的抗纖溶藥物廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)外科手術(shù)。目前已有研究證實(shí)纖溶系統(tǒng)的調(diào)控是控制出血、改善凝血功能的關(guān)鍵［10］。TXA可與纖溶酶原競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合的通路，進(jìn)一步阻斷纖溶酶原活化為纖溶酶，達(dá)到止血作用［11］。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為患者存在纖溶亢進(jìn)時(shí)及時(shí)應(yīng)用TXA可降低出血發(fā)生率及病死率［12］。

3.2 TXA對(duì)于BS患者圍手術(shù)期失血及輸血率的影響 本研究中所有手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，消除了手術(shù)方法及熟練程度的誤差，3組手術(shù)時(shí)間無(wú)顯著性差異。LIN等［13］認(rèn)為減少手術(shù)出血的關(guān)鍵是術(shù)前及時(shí)給予抗纖溶藥物，此時(shí)可有效控制纖溶活性［14］，故筆者在術(shù)前30 min麻醉誘導(dǎo)時(shí)即靜脈給藥，術(shù)中及術(shù)后出血較對(duì)照組顯著減少。據(jù)筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，BS患者手術(shù)清除的部位多為炎性組織，出血較多且難以通過(guò)電刀燒灼、紗布?jí)浩燃懊髂z海綿填塞完全控制，而在創(chuàng)面內(nèi)局部應(yīng)用TXA可顯著減少椎板減壓、椎間盤摘除及椎管內(nèi)膿腫清除后炎性骨組織及軟組織的滲血所造成的術(shù)中出血。靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA，術(shù)中出血量及術(shù)后24 h引流量均顯著小于對(duì)照組，與單純靜脈應(yīng)用TXA組相比也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；組2與組3由于TXA的應(yīng)用造成術(shù)后出血減少，相應(yīng)縮短了引流管的保留時(shí)間，證實(shí)靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA較單純靜脈應(yīng)用能顯著減少BS患者圍手術(shù)期的失血。而術(shù)后48 h引流量及總引流量組2與組3無(wú)顯著性差異，可能與術(shù)后的持續(xù)引流有關(guān)。筆者認(rèn)為脊柱手術(shù)術(shù)后不應(yīng)夾閉引流管，應(yīng)保持其通暢以預(yù)防急性硬膜外血腫的發(fā)生，而局部應(yīng)用的TXA可能在術(shù)后24 h之內(nèi)即從引流管流出，故24 h后創(chuàng)面局部殘留的藥量較少，失去其控制出血的作用。

脊柱手術(shù)的失血包括顯性失血及隱性失血，顯性失血包括術(shù)中出血量及術(shù)后總引流量，較易計(jì)算。而隱性失血是指除去顯性失血量之外患者體內(nèi)丟失且比較難以計(jì)算的血量即紅細(xì)胞丟失量［15］，紅細(xì)胞丟失量，本研究采用Gross公式計(jì)算隱性失血，PBV計(jì)算采用Nadler矯正公式，此方法較可靠，計(jì)算出的隱性失血量比較接近實(shí)際水平［7］。本研究中3組的紅細(xì)胞丟失量有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)了TXA對(duì)于減少BS患者術(shù)后隱性失血的有效作用且聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單純靜脈應(yīng)用。

本研究對(duì)于輸血指征的把握嚴(yán)格按照原衛(wèi)生部印發(fā)的《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》，術(shù)后Hb＜70 g/L時(shí)即輸血。3組人均輸血量及輸血率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于減少BS患者輸血量及輸血率的積極意義。由于手術(shù)對(duì)椎旁肌的剝離，骨組織的摘除以及炎性組織的破壞，出血較多，輸血率也相應(yīng)較高。輸血對(duì)脊柱擇期手術(shù)術(shù)后療效產(chǎn)生不良影響，可導(dǎo)致潛在的臨床療效不佳［16］。減少輸血率可相應(yīng)減低由輸血引起的并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率，合理保護(hù)血液資源［17］。

3.3 TXA的有效應(yīng)用劑量 對(duì)于TXA在脊柱術(shù)中靜脈應(yīng)用劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究認(rèn)為給予低劑量TXA［麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予10 mg/kg，術(shù)中1 mg/（kg·h）維持］不能減少圍手術(shù)期的失血［18］，而筆者術(shù)前給予的TXA要大于此劑量，且符合藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定。由于TXA在血液中抗纖溶的有效濃度為1 μg/mL，半衰期為2 h，15 mg/kg的劑量可保證術(shù)中TXA有效的血藥濃度［19］。且TXA需早期足量應(yīng)用即在纖維蛋白溶解之前應(yīng)用，延遲應(yīng)用或用量較小不僅達(dá)不到止血效果，反而會(huì)引起出血增加及并發(fā)癥發(fā)生［12，20?21］。據(jù)筆者觀察在術(shù)中局部應(yīng)用TXA對(duì)創(chuàng)面的即時(shí)止血效果極佳，而TXA在BS患者術(shù)中局部應(yīng)用的具體方法及劑量未見(jiàn)報(bào)道。

3.4 TXA對(duì)BS患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的影響 目前認(rèn)為包括TXA在內(nèi)的抗纖溶藥物在外科手術(shù)中的應(yīng)用具有比較肯定的安全性，TXA作為抗纖溶藥物在理論上可能對(duì)患者凝血功能產(chǎn)生一定影響，增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。而已有研究證實(shí)了TXA不增加下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［22］，這可能與其作用部位有關(guān)，TXA主要作用于手術(shù)創(chuàng)面而非包括下肢深靜脈在內(nèi)的外周靜脈［23?24］。本研究中組1與組3各出現(xiàn)1例下肢深靜脈血栓形成，而組1未應(yīng)用TXA，組1出現(xiàn)傷口感染1例，3組均出現(xiàn)1～2例應(yīng)激性潰瘍，3組之間并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故目前尚無(wú)證據(jù)表明這些并發(fā)癥的發(fā)生與應(yīng)用TXA有關(guān)。

靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA能有效減少BS患者圍手術(shù)期的失血且效果優(yōu)于單純靜脈應(yīng)用，但本試驗(yàn)僅研究了腰椎少階段的BS患者，樣本量及觀察指標(biāo)較少，對(duì)于多節(jié)段的腰椎BS患者、頸胸椎的BS患者圍手術(shù)期應(yīng)用TXA的止血效果以及局部應(yīng)用TXA的具體方式方法及安全有效的劑量尚待進(jìn)一步研究。

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