妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床診斷和治療進(jìn)展

黃淑健，何健菁

(澳門(mén)鏡湖醫(yī)院婦產(chǎn)科，澳門(mén) 999078)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的一種并發(fā)癥，經(jīng)病原學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，此病具有明顯的種族及地域特點(diǎn)，在我國(guó)，四川、上海的發(fā)病率最高，可達(dá)12%[1]。經(jīng)臨床研究證實(shí)，此病與遺傳、雌激素分泌、免疫因素均具有明顯相關(guān)性。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥以皮膚瘙癢、膽汁酸升高為主要特征，此病危害對(duì)象主要是胎兒，是造成圍生兒死亡的主要原因之一[2-3]。此外，目前對(duì)此病的致病機(jī)制及原因尚未明確，且胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，臨床難以對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)[4]。因此，及時(shí)有效的診斷及治療對(duì)改善妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠結(jié)局具有重要意義。本文對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療方法進(jìn)行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 瘙癢

皮膚瘙癢幾乎是所有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的首發(fā)癥狀，在妊娠早期出現(xiàn)少，超過(guò)80%患者在妊娠30周后出現(xiàn)。在不同患者中瘙癢程度不一，白晝較輕，夜間加劇，且具有明顯的持續(xù)性[5]。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，瘙癢多從手、腳掌開(kāi)始，之后逐漸延伸至肢體近端、臍腹部等，嚴(yán)重者累及面部，但基本不侵及黏膜[6]。此癥狀一般持續(xù)3周，也有達(dá)到數(shù)月者，可于分娩后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)緩解并消失，但會(huì)增加患者痛苦，瘙癢癥狀嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鹗?、食欲減退、惡心、嘔吐、疲勞等，不利于胎兒的發(fā)育，增

加早產(chǎn)、新生兒合并癥等發(fā)生機(jī)率[7]。

1.2 黃疸

黃疸多在皮膚瘙癢癥狀之后出現(xiàn)，超過(guò)15%的患者會(huì)在瘙癢癥狀發(fā)生數(shù)日或數(shù)周內(nèi)有輕度黃疸表現(xiàn)，較少部分患者會(huì)同時(shí)發(fā)生瘙癢及黃疸，但于分娩后數(shù)天內(nèi)均可消退。部分病例黃疸與瘙癢同時(shí)發(fā)生，于分娩后數(shù)日內(nèi)消退。

2 致病因素和影響機(jī)制

2.1 致病因素

已有研究[7]認(rèn)為該病與遺傳易感性、免疫因素和體內(nèi)雌激素水平增高有關(guān)。(1)遺傳性因素：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病呈明顯的家族性、地域性甚至種族性。比如MDR3遺傳基因突變和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥有緊密聯(lián)系，對(duì)MDR3 DNA行序列分析時(shí)發(fā)現(xiàn)546密碼14外顯子上有C→A的移位。此外不同種族、地區(qū)的發(fā)病率也存在較大差異等，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病可能和種族、遺傳因素等有關(guān)[8]。(2)免疫因素：近些年臨床對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與機(jī)體免疫功能紊亂的相關(guān)研究取得一定進(jìn)展。如此類(lèi)患者血清中抗心磷脂抗體(ACA)呈異常升高表達(dá)，而ACA是人體免疫識(shí)別過(guò)度和免疫應(yīng)答失調(diào)的結(jié)果，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者存在自身免疫反應(yīng)異常的體征特點(diǎn)。同時(shí)ACA可作用于靶細(xì)胞引起毛細(xì)血管損傷，前列環(huán)素(PGI2)合成減少和刺激釋放血栓素(TXA2)，局部PGI2/TXA2失衡進(jìn)而導(dǎo)致全身血管張力升高，血液凝血功能亢進(jìn)和器官組織缺血缺氧，是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的重要原因[9]。(3)雌激素因素：孕婦妊娠中晚期胎盤(pán)會(huì)大量分泌雌孕激素，而雌激素表達(dá)水平增高能抑制膽管系統(tǒng)的通透性形成，影響竇狀隙流動(dòng)性，導(dǎo)致血液內(nèi)不斷堆積膽汁酸而誘發(fā)高氮酸血癥。同時(shí)，雌孕激素過(guò)度升高會(huì)干擾肝細(xì)胞對(duì)膽鹽的正常攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，進(jìn)而引起肝內(nèi)膽汁淤積[10]。臨床流行病學(xué)研究顯示雙胎孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率約是單胎孕婦5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明顯高于單胎，說(shuō)明雌激素和此病發(fā)生存在相關(guān)性。但臨床檢測(cè)[11]顯示部分妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相較無(wú)顯著差異，提示雌激素異常升高可能并不是發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)影響因素，雌激素升高增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.2 影響機(jī)制

目前醫(yī)學(xué)上對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究顯示，臨床醫(yī)學(xué)針對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥作對(duì)產(chǎn)婦、圍生兒造成影響的具體機(jī)制仍未確定，多認(rèn)為與以下因素有關(guān)：機(jī)體內(nèi)膽酸水平增高易導(dǎo)致血管痙攣，增加血管阻力，造成血液供給不足，降低氧交換能力，引起胎兒宮內(nèi)窘迫；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥致使胎兒缺乏將胎盤(pán)產(chǎn)生的大量DHAS(硫酸脫氫表雄酮)實(shí)施轉(zhuǎn)換能力，造成惰性雌三醇難以形成，僅能經(jīng)其他途徑形成具有較大活性的雌二醇，增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[12]。同時(shí)，產(chǎn)婦難以吸收充足的維生素K，加上肝臟難以生成充足的凝血因子，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后易產(chǎn)生出血癥狀。因此，及早發(fā)現(xiàn)、診斷、治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。

3 檢查診斷方法

3.1 檢查方法

3.1.1 血清膽酸 膽酸升高是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的主要特征，因此進(jìn)行血清膽酸檢測(cè)是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷的最敏感方法，也是此病診斷的最有價(jià)值指標(biāo)及特異性證據(jù)。因此，血清膽酸在進(jìn)行病情嚴(yán)重程判斷中有重要的參考價(jià)值。

3.1.2 肝功能 門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)是常用的肝功能指標(biāo)，在反映肝合成、代謝、分泌功能及肝細(xì)胞損傷情況中具有重要意義。在大多數(shù)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中，會(huì)有AST、ALT輕至中度升高，一般改變?yōu)檎５?～10倍，且ALT的敏感性高于AST[13]。

3.1.3 血清膽紅素 血清膽紅素升高也是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的常見(jiàn)表現(xiàn)，且多為直接膽紅素水平升高，與患者的黃疸癥狀具有明顯相關(guān)性[13]。

3.2 臨床診斷

目前，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在妊娠期間出現(xiàn)持續(xù)性皮膚瘙癢癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血清膽酸AST、ALT升高，部分患者有黃疸表現(xiàn)及血清膽紅素升高[14]；排除其他原因引起的瘙癢、肝功能異常、黃疸等疾病，且若患者嘔吐癥狀明顯，或有血壓明顯升高表現(xiàn)，則考慮是否合并急性子癇前期或脂肪肝。具體可以通過(guò)下面兩種方式進(jìn)行：(1)實(shí)驗(yàn)室檢查。血清總膽紅素升高，可達(dá)68～88.5 μmol/L(4～5 mg/dL)；血清膽汁酸升高，可為正常的10倍；堿性磷酸酶活性升高；轉(zhuǎn)氨酶可輕、中度升高。(2)B超檢查排除肝外梗阻性黃疸。

4 治療方法

因目前尚未明確此病的致病機(jī)制，臨床多以對(duì)癥治療為主。因而，臨床治療的主要目的是改善瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，恢復(fù)肝功能，同時(shí)需強(qiáng)化對(duì)胎兒宮內(nèi)狀況的監(jiān)控，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧情況，盡早采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。

4.1 一般處理

在發(fā)病后需適當(dāng)增加臥床休息時(shí)間，盡量行左側(cè)臥位，以通過(guò)調(diào)整體位增加胎盤(pán)血流量，同時(shí)患者間斷吸氧，并給予維生素類(lèi)、高滲葡萄糖及能量合劑，以在達(dá)到保肝效果的同時(shí)增強(qiáng)胎兒對(duì)缺氧環(huán)境的耐受性[15]。此外，在患者妊娠期間，需定期對(duì)患者血膽酸、肝功能、膽紅素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，以及時(shí)了解胎兒情況，為臨床采取合適的治療干預(yù)措施提供指導(dǎo)[16]。

4.2 藥物治療

4.2.1 腺苷蛋氨酸 腺苷蛋氨酸是應(yīng)用于治療多種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥的特效藥物，也是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的首選藥物[17]。腺苷蛋氨酸是一種存在于人體所有體液、組織中的生理活性分子，作為甲基供體的前體參與人體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，腺苷蛋氨酸可促使質(zhì)膜磷脂甲基化，從而起到調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性的作用；在解毒過(guò)程中，腺苷蛋氨酸能通過(guò)轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)促使硫化產(chǎn)物的合成[18]。因此，只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸生物利用度處于正常范圍，則其相關(guān)反應(yīng)、作用可有效防止肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，應(yīng)用此藥可通過(guò)補(bǔ)充腺苷蛋氨酸起到預(yù)防雌激素升高引起膽汁淤積的作用，改善臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展[19]。

4.2.2 熊去氧膽酸 在醫(yī)學(xué)上，熊去氧膽酸主要用于增加膽汁酸分泌，是用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的一線藥物。熊去氧膽酸服用后通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而迅速吸收，回腸是吸收最有效部位，且生物利用度達(dá)到90%[20]。此藥經(jīng)回腸吸收后能抑制腸道對(duì)疏水性膽酸重吸收，從而降低膽酸水平，改善胎兒發(fā)育環(huán)境，延長(zhǎng)胎齡，降低胎兒早產(chǎn)幾率[21]。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服熊去氧膽酸治療后，患者瘙癢癥狀及其他生化指標(biāo)均得到明顯改善，進(jìn)一步證明此藥在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的顯著作用。

4.2.3 地塞米松 地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類(lèi)固醇，具有良好的藥物安全性，實(shí)驗(yàn)證明在孕婦中使用不會(huì)產(chǎn)生生殖毒性，對(duì)胎兒無(wú)不良影響。此藥可誘導(dǎo)酶活性，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，從而避免膽汁淤積，促使瘙癢癥狀緩解或消失[22]；此外，地塞米松還可促進(jìn)胎肺成熟，避免胎兒早產(chǎn)或發(fā)生避呼吸窘迫綜合征。

4.2.4 苯巴比妥 苯巴比妥為長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)藥物，其具有較良好肝藥酶誘導(dǎo)作用，可促使肝臟藥物代謝酶活性增高，并產(chǎn)生細(xì)胞素P450，從而促使膽汁流量增加，在以徹底上減輕瘙癢癥狀[23]。

4.2.5 中醫(yī)藥 在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥屬“黃疸”、“妊娠身癢”等疾病范疇，認(rèn)為此病為素體陰血不足，適逢妊娠血下注養(yǎng)胎，致陰虛燥熱愈甚，使皮膚失于濡養(yǎng)，而發(fā)瘙癢癥狀；或長(zhǎng)期情志不舒，致使肝氣郁結(jié)，橫逆克脾土，脾失健運(yùn)，濕邪蘊(yùn)結(jié)，久而化熱，熏及肝膽，促使膽汁不循常道，外溢至皮膚，則發(fā)為瘙癢、黃疸[24]。因此，臨床治療當(dāng)滋陰養(yǎng)血、清熱利濕。李芬霞等[25]在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用滋陰養(yǎng)血、清熱利濕、潤(rùn)燥息風(fēng)、解毒退黃為主的中藥經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行治療，有效善清脾胃肝膽之濕熱，減輕濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致之瘙癢；同時(shí)松弛膽道括約肌，促進(jìn)膽汁排泄，增加膽汁酸、膽紅素的排泄量，降低其水平；此外，此經(jīng)驗(yàn)方所選擇中藥配伍合理，力有所專(zhuān)，在對(duì)癥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥相關(guān)癥狀基礎(chǔ)上，有效改善血液循環(huán)，利于排泄疏通淤積在患者皮膚、膽及胎盤(pán)絨毛間隙的膽汁酸，從而改善胎盤(pán)微循環(huán)，增強(qiáng)胎兒營(yíng)養(yǎng)吸收，促進(jìn)其胎兒生長(zhǎng)，加速胎肺成熟，降低早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生幾率[26]。此研究結(jié)果有效證明中醫(yī)藥在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積治療中南過(guò)具有顯著作用。

4.3 產(chǎn)科處理

4.3.1 產(chǎn)前監(jiān)護(hù) 研究發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)缺氧是致使胎兒死亡的重要原因。因此，從孕34周開(kāi)始，需每周進(jìn)行無(wú)刺激胎心監(jiān)護(hù)試驗(yàn)，必要時(shí)針對(duì)胎兒進(jìn)行生物物理評(píng)分，以盡早發(fā)現(xiàn)胎兒隱性缺氧[27]；同時(shí)監(jiān)測(cè)每日胎動(dòng)情況，若<20次/d，應(yīng)警惕胎兒宮內(nèi)窘迫；此外，定期進(jìn)行超聲檢查，以對(duì)宮內(nèi)羊水情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以免發(fā)生羊水過(guò)少[28]。

4.3.2 適時(shí)終止妊娠 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥主要危害胎兒，極易引起圍生兒合并癥及死亡。因此，適時(shí)終止妊娠是減少疾病對(duì)胎兒影響的有效手段[29]。臨床要求，胎齡達(dá)36周孕婦出現(xiàn)黃疸、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤(pán)功能明顯減退等情況發(fā)生均應(yīng)終止妊娠[30]。此外，陰道分娩時(shí)間較長(zhǎng)，會(huì)加重胎兒缺氧，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡，故應(yīng)該以剖宮產(chǎn)為宜，以縮短分娩時(shí)間，及時(shí)解除胎兒缺氧情況，挽救胎兒生命。

5 小結(jié)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，與激素、遺傳、免疫具有明顯相關(guān)性。瘙癢是此病的首發(fā)、典型癥狀，并伴有膽汁酸、AST、ALT、膽紅素等水平升高表現(xiàn)，臨床可通過(guò)以上表現(xiàn)進(jìn)行疾病診斷，提高診斷準(zhǔn)確性。因目前對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥具體病因及致病機(jī)制尚不明確，臨床多種采用腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸 、地塞米松、苯巴比妥等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，同時(shí)根據(jù)患者情況采用中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行輔助治療，以增強(qiáng)臨床治療效果；另外在妊娠期間，需加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，并適時(shí)終止妊娠，以在最大程度上改善妊娠結(jié)局。