不同溶媒配制鹿瓜多肽注射液的穩(wěn)定性研究

曾 菲，張 成，楊雅莉，李 紅，劉小萍，康傳哲

鹿瓜多肽注射液為中藥復(fù)方制劑，為分離提取自鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子中的有效成分而制成的滅菌水溶液。臨床上主要用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、各種類型骨折、創(chuàng)傷修復(fù)及腰腿疼痛等，并且多以靜脈滴注的形式應(yīng)用。大量研究證實(shí)，中藥注射劑與溶媒配制后不溶性微粒增加是造成靜脈輸液不良反應(yīng)的重要因素[1-3]。雖然鹿瓜多肽注射液在臨床應(yīng)用廣泛，且療效較好，但近年來屢屢出現(xiàn)有關(guān)其輸液不良反應(yīng)的報道[4-7]。相關(guān)報道分別從給藥劑量、藥物成分、患者個體差異、輸液速度等反面進(jìn)行了分析研究，但未見其與不同溶媒配制后的pH值及不溶性微粒方面的研究報道。本研究擬通過鹿瓜多肽注射液與臨床常用的4種不同溶媒配制后外觀、pH值和不溶性微粒等穩(wěn)定性的觀察，優(yōu)選最佳配制溶媒，為臨床安全用藥提供依據(jù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 MP512精密型pH計（上海三信儀表廠）；GWJ-5智能微粒檢測儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；SW-CJ-2FD型水平層流潔凈工作臺（蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司）；HYC-360醫(yī)用冷藏箱（青島海爾特種電器有限公司）。

1.2 試藥 鹿瓜多肽注射液（規(guī)格：8 mg/4 ml，哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司，批號：2013102901）；0.9%氯化鈉注射液（批號：A17020102-1）、葡萄糖氯化鈉注射液（批號：A17010802-2）、5%葡萄糖注射液（批號：A17011705-1）、10%葡萄糖注射液（批號：A16112304-1），均由四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制 在醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心百級水平層流操作臺潔凈條件下，按照無菌操作規(guī)程，由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)配液藥師進(jìn)行溶液配制。根據(jù)鹿瓜多肽注射液說明書規(guī)定的用量，并結(jié)合臨床常規(guī)用量，取鹿瓜多肽注射液2支（16 mg），用適量滅菌注射用水充分溶解。然后加入到250ml 0.9%氯化鈉注射液、250ml葡萄糖氯化鈉注射液、250 ml 5%葡萄糖注射液和250ml 10%葡萄糖注射液中搖勻，室溫條件下避光密封保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 溶液外觀觀察 上述配制的各溶液分別于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h 取樣， 在黑色和白色背景下目視檢查溶液外觀并記錄。

2.3 pH值測定 參照2015版《中國藥典 》四部[8]pH 值測定的操作規(guī)則，分別于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h，取樣測定上述配制的各溶液pH值并記錄。

2.4 微粒測定 參照2015版《中國藥典 》四部不溶性微粒規(guī)定的光阻法操作規(guī)則和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，分別于配制后 0、0.5、1、2、4、6 h 取樣， 測定上述配制的各溶液中≥10μm和≥25μm的微粒數(shù)并記錄。

3 結(jié)果

3.1 配制后不同時間外觀變化 本實(shí)驗(yàn)在溶液配制前，先對各溶媒的外觀、pH值和不溶性微粒情況進(jìn)行了測定，結(jié)果見表1。鹿瓜多肽與4種溶媒配制后，室溫條件下避光密封放置6 h內(nèi)，溶液均為黃色澄明溶液，均未出現(xiàn)渾濁、沉淀現(xiàn)象及溶液顏色的明顯改變。

3.2 配制后不同時間pH值變化 鹿瓜多肽與4種溶媒配制后，室溫條件下放置6 h，pH值基本無顯著變化，且均在靜脈輸液質(zhì)量要求的正常范圍內(nèi)（表 2）。

3.3 配制后不同時間不溶性微粒變化 鹿瓜多肽與4種溶媒配制后，不溶性微粒均隨著配制時間的延長而增多，不溶性微粒增多的溶媒依次為10%葡萄糖注射液>5%葡萄糖注射液>葡萄糖氯化鈉注射液>0.9%氯化鈉注射液，4 h后≥10μm不溶性微粒數(shù)均超過2015年版《中國藥典》規(guī)定的限度。其中與10%葡萄糖注射液配制1 h后≥10μm不溶性微粒數(shù)就已超過2015年版《中國藥典》規(guī)定的限度，4 h后≥25μm不溶性微粒數(shù)也超過2015年版《中國藥典》規(guī)定的限度，見表3。

4 討論

靜脈輸液配制過程中，很多因素都可能造成不溶性微粒的產(chǎn)生，如配制環(huán)境的潔凈程度、無菌操作技術(shù)、配制專業(yè)人員等[9-10]。本研究對配制的潔凈環(huán)境和配制專業(yè)人員進(jìn)行了條件控制，本實(shí)驗(yàn)中的藥物配制溶液的配制均是在靜脈用藥調(diào)配中心的萬級潔凈區(qū)局部百級環(huán)境條件下進(jìn)行，且所有溶液的配制均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)藥師按照無菌操作規(guī)程進(jìn)行配制，最大限度的避免以上因素對本實(shí)驗(yàn)的干擾，保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)準(zhǔn)確。

表1 各溶媒配制前外觀、pH值和不溶性微粒測定結(jié)果(n=3）

表2 鹿瓜多肽注射液與4種溶媒配制后不同時間pH值變化（n=3）

本研究觀察時間是綜合靜脈用藥調(diào)配中心輸液配制所需時間和患者用藥時間而設(shè)置的范圍。由于我國目前絕大部分醫(yī)院尤其是三級醫(yī)院均采用靜脈藥物集中調(diào)配模式[11]，因此，是按照批次配制輸液，每個批次配藥時間約為1～1.5 h，臨床上患者輸液的速度一般控制在40～60滴/min，據(jù)此推算，250ml的輸液輸注時間約為2～2.5 h。再考慮成品輸液的運(yùn)送至臨床科室的時間等其他一些因素的影響，因此，將本實(shí)驗(yàn)觀察時間設(shè)置為6 h。

表3 鹿瓜多肽注射液與不同溶媒配制后不同時間不溶性微粒變化（n=3）

本研究結(jié)果顯示，配制溶液的外觀和pH值在6 h內(nèi)基本沒有變化，但不溶性微粒隨著放置時間的增加而不斷增多，且超過4 h后，≥10μm不溶性微粒數(shù)均超過了2015年版《中國藥典》規(guī)定的限度，不符合質(zhì)量穩(wěn)定性的要求。因此，鹿瓜多肽注射液與溶媒配制后應(yīng)在4 h內(nèi)使用完畢。根據(jù)WS1-XG-002-2002-2005《鹿瓜多肽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》，鹿瓜多肽注射液的pH值為5.5～7.0，而10%葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5。因此，鹿瓜多肽注射液用10%葡萄糖注射液配制后，由于pH值改變而引起成份析出，使得不溶性微粒數(shù)大量增加，超出2015年版《中國藥典》規(guī)定的限度，故不建議鹿瓜多肽注射液使用10%葡萄糖注射液進(jìn)行配制。

鹿瓜多肽注射液與0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配制后4 h，不溶性微粒均符合中國藥典的規(guī)定，再結(jié)合配制溶液外觀和pH值兩項指標(biāo)綜合分析，鹿瓜多肽注射液的最佳配制溶媒為0.9%氯化鈉注射液，其次為葡萄糖氯化鈉和5%葡萄糖注射液，且配制后的溶液應(yīng)在4 h內(nèi)使用完畢，不建議使用10%葡萄糖注射液配制。

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