高齡男性血清25羥基維生素D水平與LUTS相關(guān)性調(diào)查研究

許婷媛，張 汝，彭華生，孫 瑛，常彬賓，吳 婉，鐘景頁

引起老年男性下尿路癥狀（LUTS）常見的原因主要是前列腺增生及膀胱逼尿肌受損，尤其高齡患者，發(fā)病率更高。LUTS癥狀包括尿頻、尿急、尿失禁、排尿不暢等，常引起尿路感染、皮膚蜂窩組織炎、跌倒風(fēng)險(xiǎn)增高，直接影響患者日?；顒?dòng)、睡眠及情緒等。目前臨床主要采用藥物治療，包括抗雄激素、α受體阻斷劑、M受體阻斷劑及中成藥治療，但依然不能很好地緩解LUTS給患者帶來的痛苦。近年研究表明，維生素D受體（VDR）激動(dòng)劑可抑制前列腺增生[1]，從而改善前列腺增生引起的LUTS癥狀，且研究發(fā)現(xiàn)VDR存在于泌尿生殖竇來源的組織，如前列腺及膀胱[2-3]。因此，推測血清維生素D水平可能影響前列腺及膀胱功能，故探討高齡患者血清25羥基維生素D[25（OH）D]水平及與前列腺增生及膀胱逼尿肌功能下降的相關(guān)性為本試驗(yàn)的主要目的。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年9月～2017年6月在醫(yī)院住院的年齡≥80歲男性LUTS患者205例，LUTS癥狀包括尿頻、尿急、尿失禁、尿等待、尿線變細(xì)、射程縮短、排尿時(shí)間延長、排尿后尿淋漓等，符合上述癥狀≥1項(xiàng)者納入本研究，排除惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能不全、急性感染、原發(fā)性甲狀腺及甲狀旁腺功能異常及近半年服用維生素D藥物者?；颊吣挲g80～101（88.3+12.5）歲。按年齡將患者分為 3 組，80～85 歲組、86～90歲組和＞90歲組。

1.2 資料收集 在患者入院后，由專門醫(yī)務(wù)人員對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行病史詢問及體格檢查，并做好記錄。

1.3 檢測指標(biāo)

1.3.1 生化指標(biāo) 于入院次日抽取患者空腹外周靜脈血，檢測相關(guān)生化指標(biāo)，包括糖化血紅蛋白、血脂、腎功、血鈣、前列腺特異性抗原、血清25（OH）D等。

1.3.2 生活質(zhì)量 采用國際前列腺癥狀評(píng)分法（IPSS）評(píng)定患者下尿路梗阻情況，IPSS評(píng)分表有7個(gè)問題，每個(gè)問題0～5分，將所得分值相加即為總分值，分值越大下尿路癥狀越重。采用生活質(zhì)量測定量表（QOL）評(píng)定下尿路癥狀對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，QOL包括7個(gè)選擇，分值越高，對(duì)患者生活質(zhì)量影響越大。

1.3.3 前列腺體積 由本院超聲科技師專人檢查，使用彩色超聲儀，探頭經(jīng)腹部分別測量前列腺縱經(jīng)（A）、橫徑（B）及前后徑（C），計(jì)算前列腺體積（PV），PV(ml)=A×B×C×0.52。

1.3.4 排尿期膀胱逼尿肌壓力（Pdet） 采用USD64-Ⅲ型尿動(dòng)力學(xué)檢測儀（美國Laborie公司）行尿動(dòng)力學(xué)檢測，記錄 Pdet。 Pdet＜40 cmH20 為收縮力下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析和兩兩比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基 線 資 料 分 析 3組 BMI、HbA1c、LDL-C、BUN、CR、Ca、fPSA/PSA 值比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）；＞90歲組血清25（OH）D水平和Pdet值顯著低于80～85組和86～90歲組（P＜0.05）；3組QOL和IPSS間有顯著差異 （P＜0.05）， 均以＞90 歲組最高，86～90 歲組次之，80～85 歲組最低。見表1。

2.2 25（OH）D正常與否兩組LUTS相關(guān)指標(biāo)比較 按照25（OH）D水平正常與否將患者分為正常組與降低組（≥50 nmol/L為正常組，＜50 nmol/L為降低組）。兩組fPSA/PSA 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；血清 25（OH）D 降低組 QOL、IPSS、PV 值顯著大于正常組（P＜ 0.05），而 Pdet降低小于正常組（P＜0.05）。各年齡組按血清25（OH）D正常與否再分為兩個(gè)亞組，同組內(nèi)比較，fPSA/PSA無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。80～85歲組內(nèi)比較，降低組IPSS升高，而 Pdet降低（P＜0.05）。86～90歲內(nèi)比較，降低組PV升高，Pdet降低（P ＜ 0.05）；＞90 歲組內(nèi)比較，降低組 Pdet降低（P ＜0.05）。 見表 2。

表13 組基線資料及LUTS相關(guān)指標(biāo)比較

表2 25(OH)D正常與否兩組LUTS相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著醫(yī)療水平提高，醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者慢病知識(shí)的宣教，使其依從性提高，故在高齡老年人群中血壓、血糖、血脂控制較理想，各基線資料比較無差異。但針對(duì)LUTS癥狀的控制依然不滿意，從調(diào)查結(jié)果可以看出，患者LUTS癥狀隨著年齡增長愈加嚴(yán)重，且影響其生活質(zhì)量。與此同時(shí)，前列腺體積持續(xù)增大，膀胱逼尿肌不穩(wěn)定及排尿期壓力降低，針對(duì)以上問題目前藥物治療效果有限。

近年發(fā)現(xiàn)，維生素D受體存在于前列腺及膀胱組織中，服用維生素D后在體內(nèi)經(jīng)過羥化轉(zhuǎn)變成活性成分1.25（OH）2D3，可調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞生長及分化，同時(shí)均有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用。已有研究表明，1.25（OH）2D3可以保護(hù)前列腺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，改善由年齡因素引起的前列腺增生[4]。維生素D對(duì)膀胱及前列腺的保護(hù)機(jī)制主要包括：（1）前列腺增生導(dǎo)致尿路梗阻常伴有膀胱壁代償性肥厚，使得收縮力下降，其中生長因子參與其增生肥厚。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，1.25（OH）2D3可明顯減少成纖維細(xì)胞生長因子與其相應(yīng)受體結(jié)合，阻滯細(xì)胞進(jìn)入分裂期，切斷前列腺增生信號(hào)通路[3]。（2）膀胱壁肥厚常產(chǎn)生無意識(shí)活動(dòng)，在儲(chǔ)尿期表現(xiàn)為尿失禁，在排尿期表現(xiàn)為膀胱壓力降低，排空能力減弱。1.25（OH）2D3可以通過影響肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用，改變其平滑肌細(xì)胞的收縮，抑制其過度活動(dòng)，但不會(huì)影響逼尿肌的正常功能[5]。 （3）1.25（OH）2D3可調(diào)節(jié)多種炎癥因子的表達(dá)，包括前炎癥細(xì)胞因子IL-8、IL-1、IL-2、TNF-α、抗炎癥細(xì)胞因子 IL-6、IL-10。 通過對(duì)以上細(xì)胞因子的調(diào)控，可促進(jìn)前列腺細(xì)胞的凋亡，對(duì)抑制前列腺增生起到重要作用[6]。從本試驗(yàn)結(jié)果也可以看出，隨著年齡增長，血清25（OH）D水平隨之降低，前列腺體積持續(xù)增加，排尿期膀胱逼尿肌壓力Pdet降低，LUTS癥狀也更顯著，驗(yàn)證了Bao等[4]提出的1.25（OH）2D3參與了與年齡相關(guān)的良性前列腺增生。在同年齡段內(nèi)，25（OH）D＜50 nmol/L患者前列腺體積及LUTS癥狀更顯著；而25（OH）D≥50 nmol/L的患者前列腺體積相對(duì)較小，LUTS癥狀較輕。雖然可能由于樣本量較小，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可以根據(jù)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)其變化趨勢。除此之外，Pdet在各組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Morelli等[5]認(rèn)為25（OH）D可以改變膀胱逼尿肌過度活動(dòng)，而不影響逼尿肌本身的收縮力，但本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Pdet隨著 25（OH）D水平的降低而降低，可能是隨著25（OH）D降低，加速前列腺增生，促進(jìn)了尿路梗阻，長期梗阻使得膀胱內(nèi)壓力增加，損害逼尿肌功能，出現(xiàn)不自主收縮及逼尿肌收縮力降低，患者易發(fā)生尿潴留[7-8]，因此認(rèn)為25（OH）D缺乏可以降低膀胱逼尿肌收縮力。

綜上所述，25（OH）D水平與高齡男性患者年齡相關(guān)，25（OH）D水平的下降可能參與了前列腺增生及膀胱逼尿肌收縮力下降而導(dǎo)致的LUTS的發(fā)生。

[1] Collie E,Rigatti P,Montotsi F,et al.BXL628,a novel vitamin D3 analog arrests prostate growth in patentswith benign prostatic hyperplasia:a randomized clinical trial[J].Eururol,2006,49(1):82-86.

[2] Crescioli C,Maggi M,Luconi M,et al.Vitamin D3 analogue inhibits keratinocyte growth factor signaling and induces apoptosis in human prostate cancer cells[J].Prostate,2002,50:15-26.

[3] Crescioli C，Morellia A，Adorini L,et al.Human bladder as a novel target for vitamin D receptor ligands[J].JClin Endocrinol Metab,2005,90:962-972.

[4] Bao B，Ting Huiju，Hsul Jongwei,et al.Protective role of 1a,25-dihydroxyvitamin D3 against oxidative stress in nonmalignant human prostate epithelial cells [J].Int J Cancer,2008,122:2699-2706.

[5] Morelli A,Vignozzi L,Filippi S,et al.BXL-628,a vitamin D receptor agonist effective in benign prostatic hyperplasia treatment,prevents Rho A activation and inhibits rhoA/Rhokinase signaling in rat and human bladder[J].Prostate,2007,67:234-247.

[6] Sun J,Kong J,Duan Y,et al.Increased NF-B activity in fibroblasts lacking the vitamin D receptor [J].Am J Physiol Endocrinol Metal,2006,291(2):E315-E322.

[7] Strope SA,Yang L,Nepple KG,et al.Population based comparative effectiveness of transurethral resection of the prostate and laser therapy for benign prostatic hyperplasia[J].J Urol,2012,187(4):1341-1345.

[8] Kang YJ,Kim KH,Seo Y,et al.Effect of transurethral resection of the prostate on storage symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia of less than 30m l[J].World JMens Health,2013,3(1):64-69.