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    來那度胺、三氧化二砷及維生素C治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效分析

    2018-03-21 10:12劉憲凱呂國慶楊滿吳隼
    中國現代醫(yī)生 2018年2期
    關鍵詞:維生素C三氧化二砷復發(fā)

    劉憲凱 呂國慶 楊滿 吳隼

    [摘要] 目的 探討來那度胺、三氧化二砷及維生素C治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性。 方法 回顧性分析2013年8月~2017年4月期間來我院治療的43例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料,依治療方案分為治療組(20例,來那度胺+三氧化二砷+維生素C方案)與對照組(23例,TD方案),比較兩組療效及安全性。 結果 治療組化療3周期后的總緩解率(65.0%)大于對照組的34.8%(P=0.048),且治療組可以達到更深程度的緩解(P=0.034);胃腸道反應、周圍神經病變、骨髓抑制、血栓的累計發(fā)生率差異無統計學意義(P>0.05);治療組感染、血壓波動、血糖波動的累計發(fā)生率低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);治療組心臟毒性的累計發(fā)生率高于對照組,但差異無統計學意義(P=0.098)。 結論 來那度胺、三氧化二砷及維生素C方案治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效明顯,具有耐受性好、不良反應輕的特點,對合并基礎疾病的老年患者亦有較好的療效。

    [關鍵詞] 來那度胺;三氧化二砷;維生素C;復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤

    [中圖分類號] R733.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2018)02-0016-04

    [Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of lenalidomide, arsenic trioxide and vitamin C in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Methods The clinical data of 43 patients with relapsed/refractory multiple myeloma treated in our hospital from August 2013 to April 2017 were retrospectively analyzed. The patients were divided into treatment group(n=20, lenalidomide+arsenic trioxide+vitamin C program) and control group(n=23, TD program). The efficacy and safety between the two groups were compared. Results The total remission rate in the treatment group after 3 cycles of chemotherapy was 65.0%, which was significantly higher than that in the control group(34.8%, P=0.048), and the treatment group could reach a deeper degree of remission(P=0.034). There was no statistically significant difference in the cumulative incidences of gastrointestinal reactions, peripheral neuropathy, myelosuppression and thrombus (P>0.05). The cumulative incidence of infection, fluctuation of blood pressure and blood glucose in the treatment group was lower than that in the control group, and the difference was significant(P<0.05). The cumulative incidence of cardiotoxicity was higher in the treatment group than that in the control group, but the difference was not statistically significant (P=0.098). Conclusion The lenalidomide, arsenic trioxide and vitamin C regimens are effective in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. They are well tolerated and have mild adverse reactions. They are also effective in elderly patients with underlying diseases.

    [Key words] Lenalidomide; Arsenic trioxide; Vitamin C; Recurrent/refractory multiple myeloma

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細胞惡性克隆性腫瘤,其發(fā)病率約占血液系統惡性腫瘤的10%,好發(fā)于中老年人,隨著年齡的增長,發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展,由傳統的化療方案、大劑量化療后序貫造血干細胞移植、靶向藥物的迅速發(fā)展,MM已經取得良好療效,但仍面臨著復發(fā)問題,對于復發(fā)/難治性MM的最佳治療方案仍未明確。本研究采用來那度胺、三氧化二砷及維生素C方案治療復發(fā)/難治性MM患者,進行臨床觀察及分析,進一步探討該方案的有效性和安全性,現報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析2013年8月~2017年4月本院收治的43例復發(fā)/難治性MM患者,其中男24例,女19例;中位年齡59(48~69)歲。Ⅱ期A組6例,Ⅱ期B組3例,Ⅲ期A組25例,Ⅲ期B組9例;Ig G型26例,Ig A型14例,Ig D型1例,Ig M型1例,輕鏈型3例。以治療方案分為治療組(20例)與對照組(23例),兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,且全部患者自愿簽署知情同意書,符合倫理相關規(guī)定。

    1.2 入組標準

    復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準參照2015年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南[1]。不能耐受或拒絕骨髓移植、ECOG評分<3分的復發(fā)/難治性MM患者入組。

    1.3 治療方法

    治療組:來那度胺(瑞士Celgene International Sarl,批準文號 H20130070)25 mg(腎功能異常者或治療中出現Ⅲ級以上毒性反應,根據病情調整劑量),口服d1~21;三氧化二砷(北京雙鷺藥業(yè)有限公司,國藥準字J20080078)10 mg,靜脈滴注d1~14;維生素C(鄭州卓峰制藥有限公司,國藥準字 H20044375)3 g,靜脈滴注d1~14,28 d為1個周期,同時口服阿司匹林預防血栓,針對高血鈣、腎臟受累、感染、骨髓抑制、合并癥等積極給予對癥處理。

    對照組:沙利度胺(常州制藥有限公司,國藥準字H32026130)100 mg/d(每周增加50 mg,直至300 mg/d,如出現2級以上不良反應,減量至100 mg/d)口服,d1~28;地塞米松(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司,國藥準字 H3701969)20 mg/d,靜脈滴注d1~4、d9~12、d17~20,28 d為1個周期,輔助治療同治療組。

    1.4 評價標準

    1.4.1 療效判定 主要分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。CR:血清和尿免疫固定電泳陰性,不存在任何軟組織漿細胞瘤,且骨髓中漿細胞≤5%;VGPR:免疫固定電泳可檢測到血清和尿M蛋白成分但電泳無法將其檢出,或血清M成分降低90%且尿M成分為100 mg/24 h;PR:血清M蛋白降低≥50%及24 h尿M蛋白降低≥90%或達到<200 mg/24 h;MR:血M蛋白降低≥25% 但≤49%及24 h尿M蛋白降低達50%~89%;SD:不符合CR、VGPR、PR、MR或PD的標準;PD:血清M蛋白或24 h尿M蛋白任何一項由最低緩解值增加25%,具體見國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working,IM-WG)的標準的評價療效[2]。總緩解率=(CR+VGPR+PR+MR)/總例數×100%,深度緩解率=(CR+VGPR)/總例數×100%。

    1.4.2 不良反應 觀察兩組白細胞、血紅蛋白、血小板、感染、血栓、心臟毒性、周圍神經病變、胃腸道反應、血糖、血壓不良反應,3周期化療不良反應事件累計相加。

    1.4.3 治療組療效與年齡、合并基礎病等預后因素的關系 觀察治療組患者基礎疾病、年齡、髓外浸潤、合并基礎疾病預后因素與療效的關系。

    1.5 統計學方法

    通過SPSS19.0及SAS9.2統計學軟件進行統計分析,計數資料采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

    2 結果

    2.1 兩組療效比較

    兩組療效見表1,治療組、對照組化療3周期后的總緩解率分別為65.0%、34.8%,差異有統計學意義(χ2=3.909,P=0.048),兩組深度緩解率分別為35.0%、8.7%,差異有統計學意義(χ2=4.473,P=0.034)。

    2.2 不良反應

    血液學不良反應:兩組骨髓抑制、血栓的累計發(fā)生率對比,差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

    非血液學不良反應:兩組胃腸道反應、周圍神經病變的累計發(fā)生率對比,差異無統計學意義(P>0.05);治療組感染、血壓波動、血糖波動的累計發(fā)生率低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),治療組心臟毒性的累計發(fā)生率高于對照組,但差異無統計學意義(P=0.098),見表2。治療組發(fā)生心臟事件3例,3例患者均合并冠心病,2例出現Q-T間期延長,1例頻發(fā)房早,及時給予對癥處理緩解,未進一步出現惡性不良心臟事件,后續(xù)化療中積極擴冠、營養(yǎng)心肌等治療,未再出現心臟事件。

    2.3 治療組療效與年齡、合并基礎病等預后因素的關系

    治療組患者基礎疾病、年齡、髓外浸潤、合并基礎疾病等預后因素不影響該方案的療效,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

    3 討論

    來那度胺是第2代免疫調節(jié)劑,目前已經被廣泛應用于骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細胞白血病等多種血液疾病的治療,2014年NCCN指南已推薦作為MM的一線治療用藥。來那度胺抗腫瘤的主要作用機制[3]:(1)減少IL-6、TNF-α等細胞因子的生成,增加T淋巴細胞和NK細胞的數量,具有免疫調節(jié)作用;(2)抑制血管內皮生長因子(VEGF)生成,而抑制腫瘤血管生成;(3)抑制腫瘤細胞進入細胞周期和與骨髓造血微環(huán)境的黏附。Stewart AK等[4]在研究中對比了來那度胺與沙利度胺治療MM的療效及安全性,兩組總反應率、非常好的部分緩解率相似(70.4% vs 75.3%,20.4% vs 19.5%),但來那度胺組的完全緩解率高于沙利度胺組(11.2% vs 5.2%),在安全性方面,沙利度胺組非血液學毒性反應總發(fā)生率也明顯高于來那度胺組(59.5% vs 40.0%)。MM-009和MM-010[5]研究中納入704位RRMM患者,來那度胺組總緩解率達60.6%。另一項多中心、單治療組、開放性Ⅱ期臨床試驗MM-021[6]中,納入RRMM患者既往均接受過大于1種化療方案,療效研究群體187例患者中,疾病控制率(至少疾病穩(wěn)定)為94.7%,總緩解率(至少部分緩解)為47.6%,亦證實來那度胺對于至少接受過一種既往治療方案的復發(fā)/難治性MM患者仍有良好效果,本研究中5例患者在應用TD方案后出現耐藥或復發(fā),后轉用治療組方案,VGPR 1例,PR 2例,PD 2例,與上述研究結果相符。免疫調節(jié)劑的不良反應主要是骨髓抑制、周圍神經毒性、血栓,Stewart AK等[4]研究顯示來那度胺具有良好的耐受性,同時顧炎,陳麗娟等[7]研究提示來那度胺與其它化療藥物聯合應用時血栓不良事件發(fā)生率提高,而Zamagni E等[8]研究顯示預防性應用阿司匹林可以降低血栓風險,同時研究[9]提示阿司匹林尚具有增強來那度胺的抗骨髓瘤效應,其通過協同來那度胺下調血管內皮生長因子VEGF的表達,抑制來那度胺誘導的β-catenin核轉對來那度胺化療起增敏作用。

    三氧化二砷(As2O3)具有誘導腫瘤細胞分化、凋亡,抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成及促進免疫應答等抗腫瘤作用。最初應用于急性早幼粒細胞白血病的治療,與維甲酸的聯合應用,使急性粒細胞性白血病成為一種可以治愈的疾病。目前已被應用于肝癌、肺癌[10-11]等多種惡性腫瘤的治療。Rousselot P等[12]應用三氧化二砷單藥治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤,有效率為25%,效果不是很理想,建議與其他藥物聯合治療。謝瑋等[13]研究應用砷劑聯合沙利度胺治療11例RRMM,總有效率為72.7%,具有良好的療效。而目前關于來那度胺聯合三氧化二砷的文獻少見,同時多項數據已經表明來那度胺的療效及安全性優(yōu)于沙利度胺。Li X[14]等研究表明細胞內還原型谷胱甘肽(GSH)通過還原細胞內H2O2而抑制As2O3細胞毒的作用,而維生素C可以降低細胞內GSH而提高As2O3的治療作用,聯合應用二者可使MM細胞凋亡增加。As2O3的副作用主要包括胃腸道反應、心臟毒性、肝損傷等,其中心臟毒性得到眾多醫(yī)務人員的高度關注,眾多學者為揭示As2O3所產生的心臟毒性及其作用機制進行了大量的研究,但是其詳細的作用機理仍然不甚清楚。As2O3所誘導心臟毒性潛在的機制主要有心臟離子通道的改變、氧化應激損傷、誘導心肌細胞凋亡等。同時維生素C具有減輕心臟毒性的作用[15]。

    如上所述,三種藥物具有相互協同作用,無明顯交叉耐藥,本研究應用來那度胺聯合三氧化二砷、維生素C治療RRMM,來那度胺聯合三氧化二砷、維生素C組治療總緩解率(65.0%)與對照組(34.8%)差異有明顯統計學意義,深度緩解率顯著高于對照組(35.0% vs 8.7%),同時療效與年齡、是否合并基礎疾病等因素無明顯差異,老年合并基礎疾病患者亦可從該方案中獲益,但由于隨訪時間偏短且病例偏少,仍需進一步擴大病例并長期隨訪進一步了解在兩組總生存率(OS)、無進展生存率(PFS)等方面有無差異。

    藥物毒性亦是評價化療方案的指標之一,本研究從血液學、非血液學兩方面對比,胃腸道反應、周圍神經病變、血栓、骨髓抑制的累計發(fā)生率無統計學意義,治療組感染、血壓波動、血糖波動的累計發(fā)生率低于對照,治療組心臟毒性的累計發(fā)生率高于對照組。來那度胺有引起血栓風險,該組患者化療時同步口服阿司匹林預防血栓形成,組中僅發(fā)現1例血栓形成患者,該患者因外傷導致左足跟骨骨裂制動而出現下肢血栓,后續(xù)積極抗凝對癥處理未進一步出現更嚴重不良事件。該病多發(fā)于老年患者,經過前期多次的化療,骨髓基質差,放療風險高,且同時常合并高血壓、糖尿病、心腦血管病等基礎疾病,包含地塞米松的方案,易引起血壓、血糖波動,甚至出現嚴重心腦血管不良事件,該類患者機體抵抗力差,激素進一步降低機體免疫力,本研究中對照組發(fā)生感染機率高于治療組,不能排除與激素的應用相關,有待于進一步的研究。本研究中3例患者出現心臟事件,但程度較輕,經及時對癥處理病情緩解,后期治療中未再出現,早期預防和監(jiān)測對心臟毒性的早期發(fā)現、預防惡性心臟不良事件的發(fā)生具有重要意義,多種藥物的聯合提高療效的同時,亦可能增加不良反應事件的發(fā)生率,但通過對比分析,該方案提高療效的同時,不良反應事件發(fā)生機率并未提高。

    總之,來那度胺、三氧化二砷及維生素C方案治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效明顯,具有耐受性好、不良反應輕的特點,對合并基礎疾病的老年患者亦有較好的療效。

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    (收稿日期:2017-11-16)

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