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    蟾酥類制劑的研究進(jìn)展*

    2018-03-21 07:33:05袁佳妮周暄宣謝艷華張藝芳王四旺
    陜西中醫(yī) 2018年9期
    關(guān)鍵詞:蟾酥華蟾素微球

    袁佳妮,李 瑤,楊 倩,周暄宣,謝艷華,張藝芳,王四旺Δ

    1.空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)教研室(西安 710032), 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院(咸陽(yáng) 712000),3.陜西新藥技術(shù)開發(fā)中心(西安 710061)

    主題詞 中藥制劑 蟾酥 綜述

    蟾酥(Bufonis Venenum)為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑框蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)的耳后腺及表皮腺體的分泌物,呈白色乳狀液體或淺黃色漿液,具有解毒消腫、止痛、開竅醒神的功效,是一種應(yīng)用歷史悠久的傳統(tǒng)中藥材[1]。蟾酥的主要有效成分為蟾毒二烯內(nèi)酯類化合物,包括蟾毒靈、蟾毒它靈、華蟾毒它靈和遠(yuǎn)華蟾毒精等,大量研究表明其具有廣譜抗腫瘤作用。但是,蟾酥細(xì)胞毒性較強(qiáng),在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí),對(duì)正常細(xì)胞也有一定殺傷作用,限制其臨床應(yīng)用。此外,蟾酥中的蟾毒配基能與Na+/K+-ATP酶的磷酸化中間物(酶-P)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,使酶-P不再與K+結(jié)合,使得Na+/K+-ATP酶不能發(fā)揮正常作用。因此,蟾酥心臟毒性強(qiáng),這對(duì)其藥用制劑的安全性提出更高的要求。

    臨床上蟾酥類制劑主要以丹劑和丸劑為主,包括救心丸、六神丸、華蟾素、六靈解毒丸、生力雄丸、麝香保心丸、蟾酥注射液、肖金丹和梅花點(diǎn)舌丹等。目前蟾酥類制劑在臨床上主治瘡瘍腫毒、乳癰、瘰疬,頑癬、鵝掌風(fēng),牙痛、風(fēng)濕痹痛,療效確切[2]。其抗腫瘤療效顯著,但也能殺傷正常細(xì)胞,且治療窗狹窄,治療劑量與中毒劑量接近[3]。因此,開發(fā)制備新型蟾酥制劑,增強(qiáng)療效、降低毒性,在增加其臨床用藥安全性的同時(shí),能夠進(jìn)一步開發(fā)其新適應(yīng)癥。本文以“蟾酥”、“蟾毒靈”、“制劑”、“Chansu”、“bufalin”和“preparation”為關(guān)鍵詞,在PubMed、Medline、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索1991年至2017年期間相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)蟾酥類化合物制劑學(xué)方面的研究進(jìn)行綜述。共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)297篇,其中有效文獻(xiàn)126篇?,F(xiàn)對(duì)蟾酥制劑制備工藝、新劑型、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等方面的研究?jī)?nèi)容及進(jìn)展進(jìn)行綜述,為新蟾酥制劑的開發(fā)及應(yīng)用提供參考依據(jù)。

    1 蟾酥類傳統(tǒng)中藥制劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展局限性

    蟾蜍及蟾酥的臨床應(yīng)用源遠(yuǎn)流長(zhǎng),《本草綱目》曾記載蟾酥“治發(fā)背疔瘡,一切惡腫”。在17、18世紀(jì),西歐各國(guó)還未將洋地黃引進(jìn)臨床前,民間就用蟾皮干燥粉膜治療浮腫。近年來(lái),隨著對(duì)蟾酥化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)、藥理作用及機(jī)制原理等方面研究的進(jìn)展深入,蟾酥的劑型研發(fā)也在不斷推進(jìn)、改良。

    配伍、組方不同,成藥藥效和毒性也不同。目前,蟾酥以湯劑、丸劑、膏劑、注射劑等多種劑型入藥,其中湯劑應(yīng)用最早,丸劑在臨床應(yīng)用最廣泛。2010版《中國(guó)藥典》規(guī)定“取蟾酥,搗碎,加白酒浸漬,時(shí)常攪動(dòng)至呈稠膏狀,干燥,粉碎”以炮制蟾酥粉,“多入丸散用,外用適量”。中藥蟾酥及以它為主藥的“六神丸”馳名中外,具有清涼解毒、消炎止痛的功效,臨床用于爛喉丹痧,咽喉腫痛,喉風(fēng)喉癰,單雙乳蛾,小兒熱癤、癰瘍疔癤,乳癰發(fā)背,無(wú)名腫毒。其他含有蟾酥的成藥如六靈解毒丸和華蟾素臨床亦用于清熱解毒、消腫止痛。此外,臨床還將蟾酥用于治療心力衰竭、心肌梗塞、風(fēng)蟲牙痛,進(jìn)行表面麻醉等。例如,救心丸具有益氣活血,強(qiáng)心止痛的功效,用于氣虛血瘀型冠心病、心絞痛,陳舊型心肌梗塞、心功能不全等引起的心痛、胸悶、心悸、眩暈等癥狀。另外,孫楚江等將蟾酥散用于治療骨結(jié)核,陳約翰等將蟾酥制劑用于口腔表面麻醉以進(jìn)行口腔手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)上呼吸道感染患者給予5%葡萄糖注射液加入蟾酥注射液20 ml靜點(diǎn)(60滴/min),患者出現(xiàn)過(guò)敏癥狀,側(cè)肢疼痛、頭暈、全身疼痛、寒戰(zhàn)、呼吸急促。另有研究表明,華蟾素在機(jī)體內(nèi)引起超敏反應(yīng),刺激神經(jīng)末梢的痛覺感受器,滴注時(shí)靜脈血管收縮痙攣,長(zhǎng)期刺激時(shí)可導(dǎo)致靜脈非特異性炎癥。

    目前,世界范圍內(nèi)對(duì)中醫(yī)藥治病的關(guān)注越來(lái)越多,與此同時(shí),人們對(duì)于中醫(yī)藥應(yīng)用的安全性、有效性以及作用機(jī)制的明確性提出更高要求。蟾酥類傳統(tǒng)中藥制劑抗炎、強(qiáng)心和抗腫瘤等作用功效在長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用和國(guó)內(nèi)外學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究中已得到了證實(shí)[4]。但是,由于中藥制劑處方復(fù)雜、成分多、藥物間相互作用機(jī)制不明,在醫(yī)藥發(fā)展和應(yīng)用越來(lái)越嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕裉欤@在很大程度上限制了蟾酥國(guó)際范圍內(nèi)更廣泛的應(yīng)用。因此,為了更進(jìn)一步的開發(fā)應(yīng)用蟾酥,制備并優(yōu)選成分相對(duì)較少,功效主治與作用機(jī)制相對(duì)更為明確的蟾酥類新型制劑成為新的開發(fā)方向[5]。

    2 蟾酥類新型制劑的研究進(jìn)展及應(yīng)用開拓性

    目前,新型遞藥系統(tǒng)的研究成為新熱點(diǎn),且發(fā)展迅速,微乳劑、微囊劑、微球劑等劑型的研發(fā)增加了藥物的延展性和溶解度,減少毒副反應(yīng)。不少文獻(xiàn)報(bào)道,將蟾酥類化合物包封于不同的遞藥系統(tǒng)中,通過(guò)不同的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至靶部位,具體介紹如下。

    2.1 蟾酥類脂質(zhì)體制劑 脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層構(gòu)成的具有水相內(nèi)核的脂質(zhì)微囊。蟾毒靈是蟾酥主要有效成分。梁偉等發(fā)現(xiàn),蟾毒靈脂質(zhì)體抗癌作用比蟾毒靈單體給藥時(shí)更強(qiáng),毒副作用更低。同時(shí),蟾毒靈能夠影響極性磷脂頭的運(yùn)動(dòng)取向,引起脂質(zhì)雙層晶相變化,穩(wěn)定磷脂雙分子層結(jié)構(gòu),且具有劑量依賴性。但經(jīng)超聲處理后,部分蟾毒靈脂質(zhì)體轉(zhuǎn)變?yōu)槟z束或微泡,且隨著超聲時(shí)間延長(zhǎng),膠束及微泡的比例增多。因此,蟾毒靈對(duì)于磷脂雙分子層是一把雙刃劍,在制備處方及方法的選擇上更需慎重。Li Y等[6]制備的anti-CD40-BFL能夠增強(qiáng)蟾毒靈抗黑色素瘤作用,減少全身毒副作用,是化學(xué)療法與免疫療法聯(lián)合應(yīng)用于抗腫瘤研究的良好體現(xiàn)。Li F等利用薄膜分散、超聲和凍干等技術(shù),以類脂E-80和膽固醇為膜材,以海藻糖為凍干保護(hù)劑,制得脂質(zhì)體中蟾毒靈包封率為86.5%,華蟾酥毒基包封率為90.0%,酯蟾毒配基包封率為92.1%,且在2-8℃低溫條件下,可穩(wěn)定儲(chǔ)藏 6個(gè)月。Yuan J 等[7]制備PEG修飾的蟾毒靈長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,改善水溶性,增強(qiáng)了它對(duì)U251神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷作用,延長(zhǎng)消除半衰期,達(dá)到了長(zhǎng)循環(huán)的目的。

    2.2 蟾酥類納米粒制劑 制備蟾毒靈白蛋白納米粒和bufalin-mPEG-PLGA-PLL-cRGD 納米粒,將它們應(yīng)用于治療結(jié)直腸癌和肝癌等實(shí)體瘤,結(jié)果表明將蟾毒靈包裹入納米粒后,能夠增強(qiáng)對(duì)腫瘤的治療效果、腫瘤靶向性和降低藥物毒副作用。由于蟾毒靈具有明顯的心臟毒性,利用納米粒遞藥進(jìn)行在體原位移植瘤實(shí)驗(yàn)。在對(duì)SCID小鼠注射MDA-MB-231細(xì)胞產(chǎn)生原發(fā)性腫瘤6 d后,對(duì)造模成功的SCID小鼠給予空白納米?;蝮付眷`納米粒治療。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),空白納米粒處理的SCID小鼠腫瘤侵襲性生長(zhǎng),蟾毒靈納米粒處理的SCID小鼠腫瘤生長(zhǎng)被明顯抑制,由此證明蟾毒靈納米粒能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)[8]。張慧卿等以牛血清白蛋白為載體,去溶劑法制備蟾毒靈白蛋白納米粒,利用LC-MS法比較了單體和納米粒大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征差異,證實(shí)納米粒裝載后再給藥,能夠有效延長(zhǎng)蟾毒靈血中留存時(shí)間,達(dá)到緩釋作用。Tian X 等[9]制備蟾毒靈殼聚糖納米粒(Bu-BCS-NPs)并將其應(yīng)用于乳腺癌治療。Bu-BCS-NPs改善了蟾毒靈的水溶性,并表現(xiàn)出良好的體外緩釋作用,較好地被MCF-7乳腺癌細(xì)胞攝入。且與蟾毒靈單體相比,Bu-BCS-NPs對(duì)MCF-7細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和促細(xì)胞凋亡作用。Hu Q等[10]制備的蟾毒靈聚醚酰亞胺納米粒粒徑均一穩(wěn)定,裸鼠活體成像實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與蟾毒靈單體相比,蟾毒靈聚醚酰亞胺納米粒抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移,對(duì)結(jié)腸癌有更顯著的抑制作用,延長(zhǎng)裸鼠生存時(shí)間。

    2.3 蟾酥類納米乳 納米乳 (nanoemulsion)是由水、油、表面活性劑和助表面活性劑等自發(fā)形成,粒徑為1-100 nm的熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性,透明或半透明的均相分散體系。目前授權(quán)的關(guān)于蟾酥類納米乳的專利有“一種蟾酥總內(nèi)酯納米乳及其制備方法”和“祛斑納米乳霜”。前者屬于獸藥領(lǐng)域,制得蟾酥總內(nèi)酯納米乳,具有黏度低、穩(wěn)定性好、分散性強(qiáng)、吸收迅速、靶向釋藥等特點(diǎn),使蟾毒靈更好黏附于細(xì)菌表面,滲透進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部,從而干擾細(xì)菌代謝,發(fā)揮良好的抑菌作用。后者以蟾酥二氧化鈦治療蝴蝶斑曬斑,屬于納米中藥美容化妝品,納米乳霜制劑滲透性強(qiáng),改善面部微循環(huán),清除皮膚內(nèi)細(xì)菌,以達(dá)到祛斑效果。董巖與梁鑫等制備并研究了華蟾素乳劑對(duì)實(shí)體腫瘤的療效及其可能的作用機(jī)制。采用高壓乳勻法制備華蟾素注射乳劑,粒徑為(87.7±16.1)nm,zeta電位為-23.7 mV,滲透壓偏高滲。運(yùn)用Lewis肺癌小鼠模型,觀察得華蟾素乳劑能夠抑制腫瘤生長(zhǎng),抑瘤率高達(dá)32.7%;提高荷瘤小鼠的生存質(zhì)量,改善免疫功能。

    2.4 蟾毒靈微球 微球(microsphere)是指藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實(shí)體,一般制備成混懸劑供注射或口服用,微球粒徑范圍一般為1-500 μm。陳秀秀等[11]制備蟾酥總內(nèi)酯聚乳酸微球并評(píng)價(jià)其緩釋性能和臨床藥效。以75%乙醇及二氯甲烷提取蟾酥粉,獲得蟾酥總內(nèi)酯;采用乳化-溶劑揮發(fā)法,以聚乳酸(PLA)為包材輔料,制備蟾酥總內(nèi)酯PLA微球。掃描電鏡觀察其形態(tài)結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)微球呈完整的圓球型。大鼠皮下注射后,蟾毒靈從PLA微球中釋放出來(lái)入血。蟾酥總內(nèi)酯中的主要有效成分,蟾毒靈的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、消除半衰期(t1/2)和平均滯留時(shí)間(MRT)均顯著提高,分別是蟾酥總內(nèi)酯溶液劑的4.0、18.5、2.5倍,而血漿峰濃度只有溶液劑的23.9%,表明PLA微球具有明顯的藥物緩釋作用。此外,蟾酥總內(nèi)酯PLA微球與泰樂(lè)菌素及氟苯尼考聯(lián)用治療臨床豬喘氣病具有良好的協(xié)同作用。曲功霖等[12]以氟尿嘧啶注射液為陽(yáng)性對(duì)照,研究蟾酥脂質(zhì)微球注射液對(duì)荷人肝癌HepG2、人食管癌EC9706、人結(jié)腸癌HCT-8和人胃癌BGC803瘤株四種荷瘤裸鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,蟾酥脂質(zhì)微球注射液具有確切的抑制HepG2、EC9706、HCT-8和BGC803細(xì)胞增殖的作用,作用效果以抑制HepG2和EC9706瘤株生長(zhǎng)作用為最佳。華蟾酥精有較好的抗肝癌作用。也有研究員用乳化聚合法制備華蟾素精明膠微球,根據(jù)血管解剖學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)微球粒徑,通過(guò)正交試驗(yàn)確定最佳制備工藝,選擇性地栓塞肝竇前動(dòng)脈,使其肝竇末梢動(dòng)脈栓塞。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)表明,載藥明膠微球在栓塞的同時(shí),可在肝內(nèi)將包載的華蟾素精緩慢釋放,使肝竇局部高藥物濃度,以此提高療效、降低其心臟毒性。

    由于脂質(zhì)微球是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,高溫滅菌會(huì)加速其不穩(wěn)定性,因此維持微球滅菌前后的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定具有重要意義。王濤等研究蟾酥脂質(zhì)微球(BU-LM)的處方工藝并考察制劑的滅菌穩(wěn)定性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明粒子界面荷電性、空間位阻作用、pH和滅菌方式是影響蟾酥脂質(zhì)微球注射液的物理化學(xué)穩(wěn)定性的重要因素[13]。

    3 結(jié) 語(yǔ)

    綜上所述,國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道了目前蟾酥類制劑臨床常用的劑型及其藥理作用、毒副反應(yīng)等。近年來(lái),研究還發(fā)現(xiàn)蟾酥具有廣譜抗腫瘤、抗菌作用。蟾酥新成分的提取與分離純化,能夠促進(jìn)飼養(yǎng)蟾蜍、制備藥用蟾酥等產(chǎn)業(yè)的興起;新藥理作用及其機(jī)制原理的發(fā)現(xiàn),能夠促進(jìn)其臨床新適應(yīng)癥的開發(fā);制劑工藝的優(yōu)化可降低蟾酥毒性、提高療效。目前蟾酥類制劑主要為丹劑和丸劑,蟾酥納米類新型制劑的研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段,未能進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,發(fā)展仍較為滯后,且蟾酥類制劑對(duì)心臟、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較強(qiáng),市售蟾酥藥劑主要應(yīng)用于抗炎消腫。但是,抗腫瘤藥物的應(yīng)用限制較多,市售蟾酥藥劑于此方面的研究較少。制備一種適宜的蟾酥類制劑,保持或提高原有療效的前提下降低或消除其毒性,將更能保障其有效性和安全性,開發(fā)新適應(yīng)癥。隨著蟾酥類化合物的藥物化學(xué)、藥理學(xué)和藥劑學(xué)等研究的深入,蟾酥來(lái)源的蟾蜍科動(dòng)物的需求量將不斷增加。因此,蟾蜍人工飼養(yǎng)培育技術(shù)發(fā)展,科學(xué)合理可持續(xù)地利用中藥資源至關(guān)重要。

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