慢性藥物性肝損傷的診治研究進(jìn)展

黃 昂，梁慶升，孫 穎，鄒正升

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其輔料所誘發(fā)的肝損傷[1-2]。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，輕者僅表現(xiàn)為輕、中度的血清肝酶升高，重者可導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡。DILI在總?cè)丝谥械陌l(fā)病率數(shù)據(jù)非常有限。2002年法國(guó)一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的研究報(bào)告顯示，1997—2000年期間法國(guó)居民中DILI年發(fā)病率約為13.9/10萬[3]。2013年冰島的一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，15歲以上的人群中，DILI年發(fā)病率約為19.1/10萬[4]。我國(guó)目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者。近10年來，解放軍第三〇二醫(yī)院住院的DILI患者數(shù)呈明顯上升趨勢(shì)，由2002年的88例上升為2011年的778例；在總的肝病住院患者數(shù)中的構(gòu)成比也呈逐年升高的趨勢(shì)，由2002年的1.39%上升至2011年的3.17%（上升2.3倍）[5]。但是，由于缺乏面向全國(guó)普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在我國(guó)人群中的確切發(fā)病率。

1 慢性DILI的定義

基于病程快慢，可將DILI分為急性DILI和慢性DILI。慢性DILI的定義有一個(gè)演變過程。1990年，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)將其定義為肝臟生化指標(biāo)升高超過3個(gè)月。2006年，歐洲將肝細(xì)胞型慢性DILI定義為停藥后肝臟生化指標(biāo)持續(xù)異常超過3個(gè)月；將膽汁淤積型/混合型慢性DILI定義為肝臟生化指標(biāo)持續(xù)異常超過6個(gè)月[6]。2011年，國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)建議將停藥后肝細(xì)胞損傷型/混合型持續(xù)肝損傷超過3個(gè)月和膽汁淤積型持續(xù)肝損傷超過6個(gè)月定義為遷延性DILI；肝損傷持續(xù)存在超過1年時(shí)，任何類型的DILI均定義為慢性DILI[7]。2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的《ACG臨床指南：特異質(zhì)性藥物性肝損傷的診斷和處理》采用的慢性DILI定義為“DILI發(fā)病6個(gè)月后肝酶或膽紅素未能恢復(fù)至發(fā)生DILI前的基線水平，和/或有其他進(jìn)展性肝病的癥狀或體征，如腹水、肝性腦病、門靜脈高壓、凝血功能異常等”[2]。2015年中國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBIL仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。

2 慢性DILI的發(fā)生率

2010年Fontana等[9]報(bào)道，各國(guó)報(bào)道的慢性DILI發(fā)生率分別為：美國(guó)DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)占13.6%，西班牙占16.9%，日本占8.4%。2014年Kleiner等[10]報(bào)道，在所有的DILI中，慢性肝細(xì)胞型發(fā)生率占14%，慢性膽汁淤積型占10%，慢性混合型占24%。同年Fontana等[11]報(bào)道，在DILI發(fā)病6個(gè)月后，598例患者中，113例患者有持續(xù)性肝功能異常，比例高達(dá)18.9%。國(guó)內(nèi)慢性DILI的發(fā)生率仍缺乏可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

3 慢性DILI的危險(xiǎn)因素

影響慢性DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要包括：①肝損傷類型。Andrade等[6]研究表明，雖然肝細(xì)胞型損傷程度更重，但混合型/膽汁淤積型藥物性肝損傷相對(duì)于肝細(xì)胞型更容易發(fā)生慢性化，這可能與膽管上皮細(xì)胞受損后恢復(fù)慢有關(guān)。Fontana等[11-12]多項(xiàng)研究表明，血清ALP水平升高與DILI慢性化密切相關(guān)。②年齡因素。有研究表明，老年患者在急性DILI后出現(xiàn)嚴(yán)重和潛在進(jìn)行性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于年輕患者，老年化是DILI慢性化的顯著和獨(dú)立預(yù)后因素[12-13]。③種族因素。研究表明在DILI患者中，黑人患者更容易遷延不愈從而慢性化[11]。④肝損傷嚴(yán)重程度。2016年西班牙的一項(xiàng)研究表明，DILI急性發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度是DILI慢性化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。該研究還發(fā)現(xiàn)，急性DILI發(fā)病后第2個(gè)月，ALP＞1.1 ULN和TBIL＞2.8 ULN可以預(yù)測(cè)慢性DILI的發(fā)生。但Chalasani等[14]研究顯示，重度與輕、中度DILI慢性化發(fā)生率分別為12%及17%（P=1.000）。這些研究差異可能與部分重度DILI患者早期接受肝移植治療有關(guān)。

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用。其中特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。造成特異質(zhì)性DILI的根本原因與藥物代謝酶的基因或人類白細(xì)胞抗原的遺傳多態(tài)性相關(guān)[15-16]，適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件[2]?？v觀目前關(guān)于DILI發(fā)病機(jī)制方面的研究，盡管國(guó)外相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以谒幬锎x、肝細(xì)胞死亡機(jī)制、線粒體功能損傷、免疫損傷和遺傳因素等方面做了一些有意義的研究，但對(duì)DILI 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知仍十分有限。而且，2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的DILI指南中所有的推薦均為“低水平證據(jù)”或“非常低水平證據(jù)”。因此，慢性DILI發(fā)生機(jī)制目前仍不明確，缺乏有效進(jìn)展，須等待進(jìn)一步研究來加以闡明。

4 慢性DILI的表現(xiàn)形式

由于慢性DILI方面文章較少，關(guān)于DILI慢性化的臨床過程和類型，目前尚未有明確的分類方法，我們僅將已知的類型加以總結(jié)。①慢性DILI及肝硬化：DILI發(fā)生6個(gè)月后，患者的血清ALT、AST、ALP及TBIL仍持續(xù)異常，遷延不愈的慢性肝損傷后可逐漸進(jìn)展為肝纖維化及肝硬化，表現(xiàn)為肝臟儲(chǔ)備能力下降，甚至可進(jìn)展至肝硬化失代償期[2，7，17]。②藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（druginduced autoimmune hepatitis,D-AIH）：少數(shù)慢性DILI患者在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）陽(yáng)性，球蛋白及IgG逐漸升高[18]。D-AIH患者的肝穿刺病理顯示匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)漿細(xì)胞增多。簡(jiǎn)化的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≥6分，無已知的AIH或AIH危險(xiǎn)因素，AIH由DILI誘發(fā)或激發(fā)，對(duì)激素應(yīng)答良好，激素停藥后復(fù)發(fā)，需長(zhǎng)期免疫抑制劑治療[19]。常見的可誘導(dǎo)D-AIH的藥物有米諾環(huán)素、匹莫西林及呋喃妥英等。③藥物誘導(dǎo)的膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome,VBDS）：當(dāng)膽管損傷伴發(fā)肝內(nèi)毛細(xì)膽管膽汁淤積時(shí)可以發(fā)展成為VBDS。VBDS患者多表現(xiàn)為持續(xù)6個(gè)月以上的ALP及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶明顯升高，伴或不伴膽紅素升高，其病理表現(xiàn)多為肝穿標(biāo)本中中小匯管區(qū)小動(dòng)脈伴行的小葉間膽管消失＞50%[10]。Bonkovsky等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與沒有膽管損傷的患者相比，發(fā)生膽管損傷的患者更容易發(fā)生慢性肝損傷（94% vs.47%），這通常是膽汁淤積型的，有時(shí)甚至是嚴(yán)重的。盡管用皮質(zhì)類固醇和熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）治療，26例患者中5例死亡，另有2例患者采用肝移植治療進(jìn)行性膽汁淤積癥。影響預(yù)后的最重要的因素是肝活檢時(shí)膽管損傷的程度。急性膽汁淤積性肝炎時(shí)膽管損傷是VBDS可能的早期指征，目前還沒有已知的預(yù)防或治療手段。

5 導(dǎo)致慢性DILI的相關(guān)藥物

Andrade等[6]研究發(fā)現(xiàn)心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物是導(dǎo)致慢性肝損傷的主要藥物因素。其中，最容易引起慢性DILI的具體化學(xué)成分藥物是阿莫西林-克拉維酸（69例中發(fā)生4例），曲安西泮（7例中發(fā)生3例），阿托伐他?。?例中發(fā)生2例），卡托普利（5例中發(fā)生2例）和乙溴替丁（22例中發(fā)生2例）。我國(guó)人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)。我國(guó)由于特殊的國(guó)情，中藥所致的DILI及慢性DILI更為多見，由于中藥多為多味草藥制成的湯藥及中成藥，無法明確致病的為哪一味草藥，更加無從考證是哪一味草藥中的哪種化學(xué)成分所致。

6 慢性DILI的治療

確定肝損傷由藥物引起后，應(yīng)立即停用致病藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。目前無特效藥物可以阻止慢性DILI的發(fā)生。在支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)DILI的臨床類型可試用相關(guān)藥物，如激素、UDCA等[2]。膽汁淤積者可試用UDCA或腺苷蛋氨酸。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于慢性DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)，宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI[19]。藥物引起慢性膽汁淤積型肝損傷（如VBDS）的機(jī)制可能與免疫介導(dǎo)的膽管損傷類似，也可嘗試激素治療。2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的DILI指南[2]指出，糖皮質(zhì)激素被建議可用于藥物引起的肝衰竭治療，但很少有證據(jù)支持它，且目前尚缺乏隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)。我國(guó)2015年首個(gè)DILI的診療指南提出，糖皮質(zhì)激素宜用于超敏或自身免疫征象明顯且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚至繼續(xù)惡化的DILI患者，但療效尚缺乏隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。

2016年1月解放軍第三〇二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心在ClinicalTrialsgovPRS注冊(cè)了臨床試驗(yàn)，題目為：Efficacy and Safety of Glucocorticosteroid Treatment in the Patients with Chronic Recurrent DILI（注冊(cè)號(hào)為NCT02651350）。取名48周糖皮質(zhì)激素逐步減量法（48-week steroid stepwise reduction,48w-SSR）。初步結(jié)果顯示：臨床試驗(yàn)組病情復(fù)發(fā)率低于5%，而對(duì)照組病情復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；目前已有14例患者（包括對(duì)照組5例）進(jìn)行了前后2次肝穿，肝組織變化非常明顯。

7 總結(jié)與展望

慢性DILI的自然史研究提示存在延遲恢復(fù)的患者，發(fā)生率約10%～20%，半年或1年可能是重要的臨界點(diǎn)。危險(xiǎn)因素或預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括高齡、高ALP、血脂異常、嚴(yán)重DILI以及非洲裔、心臟病和惡性腫瘤。慢性DILI須要與AIH鑒別，D-AIH的激素治療效果肯定；膽汁淤積型肝損傷中的VBDS患者預(yù)后差，應(yīng)盡早明確診斷，可試用激素+UDCA。慢性DILI，尤其慢性復(fù)發(fā)性DILI的治療，須要引起重視，大部分患者須要接受糖皮質(zhì)激素治療。真正理解慢性DILI，還需要系統(tǒng)的大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)和對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入研究。

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