靜脈溶栓治療后不同抗血小板治療時機對急性缺血性卒中患者凝血功能及預后影響的對比研究

楊洪清，羅飏，馬俊，吳俊超，楊國華，楊靜清

急性缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見的急危重癥之一，也是最常見的卒中類型［1-2］，靜脈溶栓療法是其超早期標準治療方案。近年來隨著研究深入，靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的時間窗及年齡范圍進一步擴大［3-4］，但目前急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后抗血小板治療時機尚無統(tǒng)一推薦意見。多數(shù)學者認為，溶栓治療后24 h后行抗血小板治療可降低患者自發(fā)性出血風險；但也有學者認為，靜脈溶栓后1 h內(nèi)口服抗血小板聚集藥物并未增加患者出血風險［5-6］。王素潔等［7］研究結(jié)果顯示，后循環(huán)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后即刻行抗血小板治療的有效率高于24 h后行抗血小板治療者。目前，有關急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后24 h內(nèi)或24 h后啟動抗血小板治療對患者出血風險影響的對比研究報道較少。本研究比較了靜脈溶栓治療后不同抗血小板治療時機對急性缺血性卒中患者凝血功能及預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）發(fā)病至入院時間≤4.5 h；（2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤25分；（3）溶栓后出血風險（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT）評分≤2分，或HAT評分為3～5分但側(cè)支循環(huán)代償良好。排除標準：（1）合并嚴重臟器功能不全、惡性腫瘤者；（2）采用動脈溶栓、介入或外科手術(shù)治療者；（3）重癥腦梗死患者；（4）入院時凝血功能指標、肝功能指標及心肌酶異常者；（5）有靜脈溶栓治療禁忌證者。

1.2 一般資料 選取2014年5月—2016年5月老河口市一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者100例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［8］中的急性缺血性卒中診斷標準，且經(jīng)顱腦CT和磁共振彌散加權(quán)成像（MRI-DWI）確診。將所有患者隨機分為早期組和晚期組，每組50例。兩組患者性別、年齡、血管危險因素、入院前藥物使用情況、入院時血壓、卒中病因?qū)W分型、卒中位置、發(fā)病至入院時間、頸動脈狹窄率、斑塊面積、頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）及入院時NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)老河口市一醫(yī)院醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 入院后兩組患者均給予心電監(jiān)護、吸氧、降脂、穩(wěn)定斑塊、改善微循環(huán)等基礎治療，并在此基礎上給予靜脈溶栓治療，具體如下：注射用阿替普酶〔Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG公司（德國）生產(chǎn)〕0.9 mg/kg（最大劑量不超過90 mg），先將總劑量的10%于1 min內(nèi)靜脈推注完畢，剩余劑量于1 h內(nèi)勻速靜脈泵注。早期組患者于溶栓治療后24 h內(nèi)給予抗血小板治療，晚期組患者于溶栓治療后24 h后給予抗血小板治療，具體如下：阿司匹林腸溶片〔Bayer Vital GmbH公司（德國）生產(chǎn)〕100 mg/晚，餐后服用。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者入院時血脂指標、空腹血糖（FBG）及同型半胱氨酸（Hcy）水平。（2）比較兩組患者溶栓后1 d血管再閉塞發(fā)生率和溶栓后3 d顱內(nèi)出血發(fā)生率。（3）比較兩組患者溶栓前及溶栓后3 d、7 d凝血功能指標，采用血細胞分析儀檢測血小板計數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）及血小板分布寬度（PDW）；采用凝固法檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）及纖維蛋白原（FIB），采用免疫比濁法檢測D-二聚體（D-D），使用STA Compact全自動血凝儀及其配套試劑盒（法國STAGO公司生產(chǎn)）。（4）分別評估兩組患者溶栓前及溶栓后3個月、6個月、9個月NIHSS評分和改良Rankin量表（mRS）評分，其中NIHSS評分越高表明患者神經(jīng)功能損傷程度越重，mRS評分越高表明患者預后越好。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時血脂指標、FBG、Hcy水平 兩組患者入院時三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FBG、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 溶栓后1 d血管再閉塞發(fā)生率和溶栓后3 d顱內(nèi)出血發(fā)生率 早期組患者溶栓后1 d血管再閉塞發(fā)生率為4%（2/50），溶栓后3 d顱內(nèi)出血發(fā)生率為4%（2/50）；晚期組患者溶栓后1 d血管再閉塞發(fā)生率為6%（3/50），溶栓后3 d顱內(nèi)出血發(fā)生率為2%（1/50）。兩組患者溶栓后1 d血管再閉塞發(fā)生率和溶栓后3 d顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2值分別為0.210、0.343，P＞0.05）。

表2 兩組患者入院時血脂指標、FBG、Hcy水平比較（x±s）Table 2 Comparison of blood lipid index，F(xiàn)BG and Hcy between the two groups at admission

2.3 凝血功能指標 兩組患者溶栓前和溶栓后7 d PLT、MPV、PDW、PT、APTT、TT、FIB、D-D及溶栓后3 d PLT、MPV、PDW、D-D比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；早期組患者溶栓后3 d PT、APTT、TT長于晚期組，F(xiàn)IB低于晚期組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 NIHSS評分和mRS評分 兩組患者溶栓前及溶栓后3個月、6個月、12個月NIHSS評分和mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表4）。

3 討論

抗血小板治療是急性缺血性卒中患者的主要治療措施之一?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2014》［8］和《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》［9］均指出，無靜脈溶栓治療適應證且無禁忌證的急性缺血性卒中患者發(fā)病后應盡快給予阿司匹林150～300 mg/d口服治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），急性期后可適當將劑量降至50～150 mg?！?013 AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》［10］不推薦采用阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者溶栓后24 h內(nèi)行抗血小板治療（Ⅲ類推薦、C級證據(jù)），但《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［8］將急性缺血性卒中患者采用阿替普酶靜脈溶栓治療后24 h后行抗血小板治療作為Ⅰ類推薦、B級證據(jù)，表明兩個指南對急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后抗血小板治療時機推薦意見并不統(tǒng)一。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表3 兩組患者溶栓前后凝血功能指標比較（x±s）Table 3 Comparison of index of coagulation function between the two groups before and after intravenous thrombolysis

表4 兩組患者溶栓前后NIHSS評分和mRS評分比較（x±s，分）Table 4 Comparison of NIHSS score and mRS score between the two groups before and after intravenous thrombolysis

本研究比較了靜脈溶栓治療后不同抗血小板治療時機對急性缺血性卒中患者凝血功能及預后的影響，結(jié)果顯示，兩組患者溶栓治療后1 d血管再閉塞率、溶栓后3 d顱內(nèi)出血發(fā)生率間無差異，溶栓前及溶栓后3個月、6個月、9個月NIHSS評分和mRS評分間無差異，提示靜脈溶栓治療后早期啟動抗血小板治療對急性缺血性卒中患者預后及出血風險無明顯影響，分析其原因可能與本組患者出血風險較低、樣本量較小有關。王歡等［5］研究結(jié)果顯示，出血風險較低的卒中患者在靜脈溶栓后1 h內(nèi)行抗血小板治療并不會增加溶栓后出血風險。本研究進一步比較兩組患者凝血功能指標發(fā)現(xiàn)，早期組患者溶栓后3 d PT、APTT、TT長于晚期組，F(xiàn)IB低于晚期組，提示靜脈溶栓治療后早期啟動抗血小板治療可能引起凝血功能指標改變，應警惕潛在的出血風險。

綜上所述，與溶栓治療24 h后給予抗血小板治療相比，溶栓治療后24 h內(nèi)給予抗血小板治療對急性缺血性卒中患者預后無明顯影響，反之可能會增加出血風險。因此，急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后24 h內(nèi)啟動抗血小板治療可能并不合適，還應堅持在24 h后啟動抗血小板治療，除非有更為嚴格的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

［1］涂雪松.缺血性腦卒中的流行病學研究［J］.中國臨床神經(jīng)科學，2016，24（5）：594-599.

［2］孫原，石秋艷，李冬梅，等.替羅非班橋接治療急性缺血性腦卒中阿替普酶溶栓后的療效觀察［J］.中國煤炭工業(yè) 醫(yī) 學 雜 志，2017，20（4）：391-395.DOI：10.11723/mtgyyx1007-9564201704007.

［3］傅曉，趙西耀，王力，等.持續(xù)質(zhì)量改進在縮短行靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者入院至給予靜脈溶栓治療時間中的臨床價值［J］.中國全科醫(yī)學，2017，20（24）：2972-2977.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.24.007.

［4］IST-3 collaborative group，SANDERCOCK P，WARDLAW J M，et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 hof acute ischaemic stroke（the third international stroke trial IST-3：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，379（9834）：2352-2363.DOI：10.1016/S0140-6736（12）60768-5.

［5］王歡，李瑋，劉承春，等.腦梗死靜脈溶栓后24 h內(nèi)選擇性雙聯(lián)抗血小板治療的安全性觀察［J］.中國卒中雜志，2014，9（10）：831-836.DOI：10.3969/j.issn.1673-5765.2014.10.006.

［6］施海法，廉德元，曹淑麗，等.動靜脈溶栓治療缺血性腦卒中的臨床療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2016，24（11）：118-120.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.032.

［7］王素潔，陳麗麗，李培，等.后循環(huán)腦梗死患者靜脈溶栓后不同治療方法的效果對比［J］.中國老年學雜志，2016，36（1）：92-93.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.040.

［8］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［J］.中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

［9］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014［J］.中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：258-273.

［10］JAUCH E C，SAVER J L，ADAMS H P Jr，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2013，44（3）：870-947.