比伐盧定與肝素在高危急性冠脈綜合征患者中應用效果的對比研究

劉育慧，任志學，張淑蘭，鄭立平，王世榮，王剛，耿清峰，曹淑玲，尹淑利，安麗偉

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓而導致的臨床綜合征［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）是臨床治療ACS的常用方法，其通過心導管技術疏通狹窄或閉塞的冠狀動脈，從而改善ACS患者心肌血流灌注［2］。比伐盧定作為一種直接凝血酶抑制劑，可與凝血酶催化位點及纖維蛋白原結合位點相結合，無需輔助因子，且不與血漿蛋白結合。研究表明，比伐盧定可降低ACS患者出血發(fā)生率［3-4］。本研究旨在比較比伐盧定與肝素在高危ACS患者中的應用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年3月河北省第七人民醫(yī)院收治的高危ACS患者94例，均符合《內(nèi)科學》［5］中的ACS診斷標準。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）術前規(guī)范運用抗血小板藥物；（3）全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）評分＞118分。排除標準：（1）存在出血傾向者；（2）血壓＞180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（3）存在肝、腎功能不全者；（4）存在肝素誘導的血小板減少癥者；（5）對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為A組48例與B組46例。兩組患者性別、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥病史、左心室射血分數(shù)（LVEF）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)河北省第七人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均行PCI，術前3 d予以阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20080078）100 mg，1次/d，口服；氯吡格雷［賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20080090］5 mg，1次/d，口服。兩組患者拔管4 h后常規(guī)皮下注射低分子肝素〔愛德藥業(yè)（北京）有限公司生產(chǎn)，國藥準字20066825〕，連續(xù)3 d，必要時可延長用藥時間。在此基礎上，A組患者術前予以比伐盧定（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20140057）0.75 mg/kg靜脈推注，5 min后檢測患者活化凝血時間（ACT），若患者ACT＜225 s，則再予以比伐盧定0.3 mg/kg靜脈推注；之后予以比伐盧定1.75 mg·kg-1·h-1靜脈泵注至手術完畢（≤4 h）。B組患者術前予以肝素（哈藥集團生物工程有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20074174）100 U/kg靜脈推注，5 min后檢測患者ACT，若患者ACT＜225 s，則再予以肝素3 000 U靜脈推注，若手術時間＞1 h則再追加肝素1 000 U。

1.3 觀察指標 （1）采集兩組患者用藥前及術后1 h外周靜脈血5 ml，采用全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）及纖維蛋白原（FIB）水平。（2）采集兩組患者用藥前、用藥后5 min、手術完畢即刻、停藥后30 min、停藥后2 h外周靜脈血2 ml，采用Hemochron法檢測ACT。（3）采集兩組患者用藥前、術后1 d外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，采用免疫熒光技術檢測腦鈉肽（BNP）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。（4）觀察兩組患者治療期間出血發(fā)生情況，出血量較大并對患者生命安全造成威脅，輸血＞2 U或血紅蛋白下降＞30 g/L或血細胞比容下降＞10%定義為嚴重出血；出血現(xiàn)象明顯，血紅蛋白下降20～30 g/L或血細胞比容下降＜10%定義為輕度出血。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x±s）表示，重復測量數(shù)據(jù)分析采用重復測量方差分析，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PT、TT及FIB水平 用藥前、術后1 h兩組患者PT、TT及FIB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 ACT 時間與方法在ACT上存在交互作用（P＜0.05）；時間在ACT上主效應顯著（P＜0.05）；方法在ACT上主效應顯著（P＜0.05）；A組患者用藥后5 min、手術完畢即刻ACT長于B組，停藥后2 h ACT短于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 3）。

2.3 BNP、hs-CRP水平 用藥前兩組患者BNP、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后1 d A組患者BNP、hs-CRP水平低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 出血發(fā)生情況 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴重出血。A組患者出現(xiàn)輕微出血2例，出血發(fā)生率為4.2%；B組患者出現(xiàn)輕微出血9例，出血發(fā)生率為19.6%。治療期間A組患者出血發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.390，P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者用藥前、術后1 h PT、TT及FIB水平比較（）Table 2 Comparison of PT，TT and FIB between the two groups before medication and 1 hour after PCI

表2 兩組患者用藥前、術后1 h PT、TT及FIB水平比較（）Table 2 Comparison of PT，TT and FIB between the two groups before medication and 1 hour after PCI

注：PT=凝血酶原時間，TT=凝血酶時間，F(xiàn)IB=纖維蛋白原

組別 例數(shù) PT（s） TT（s） FIB（g/L）用藥前 術后1 h 用藥前 術后1 h 用藥前 術后1 h A 組 48 11.32±1.25 16.86±2.77 26.75±5.96 122.31±43.75 3.11±0.85 2.68±0.75 B 組 46 10.98±1.33 15.82±2.95 27.22±4.86 126.93±48.59 3.08±0.72 2.51±0.80 t值 1.278 1.763 0.418 0.485 0.184 1.063 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 兩組患者不同時間點ACT比較（x±s，s）Table 3 Comparison of ACT between the two groups at different time points

3 討論

急性冠脈綜合征是指在冠狀動脈粥樣硬化基礎上冠狀動脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)松動、裂紋或發(fā)生破裂而導致血栓形成，進而造成的機體病變血管完全或非完全閉塞［6］。PCI是目前治療ACS的常用方法［7］。肝素是一種臨床應用廣泛的常規(guī)抗凝劑，其與抗凝血酶Ⅲ以1∶1結合后可激活抗凝血酶Ⅲ，從而發(fā)揮強大的抗凝作用［8］。但持續(xù)使用肝素＞48 h可能誘發(fā)血小板減少癥（發(fā)生率約為5%），同時增加血栓形成發(fā)生風險；另外，肝素還可與多種血漿蛋白非特異性結合，易發(fā)生劑量反應，且個體差異較大，故為確保適宜的抗凝強度需定期檢測凝血指標［9-10］。比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，對凝血酶具有高度選擇性，且無需輔助因子，能抑制所有凝血酶催化或誘導的反應［11-12］。

本研究結果顯示，A組患者用藥后5 min、手術完畢即刻ACT長于B組，停藥后2 h ACT短于B組，提示與肝素比較，比伐盧定起效快、t1/2短、抗凝效果較好，可有效改善高危ACS患者凝血功能。研究表明，BNP、hs-CRP水平與ACS患者預后有關，BNP、hs-CRP水平升高會增加ACS患者心臟事件發(fā)生風險和死亡風險［13-14］。本研究結果顯示，術后1 d A組患者BNP、hs-CRP水平低于B組，提示與肝素比較，比伐盧定可降低高危ACS患者BNP、hs-CRP水平，分析其原因可能為比伐盧定對凝血酶具有高度選擇性，能抑制因凝血酶催化或誘導產(chǎn)生的應激反應，從而降低BNP、hs-CRP水平［15-17］。出血是PCI的常見并發(fā)癥，會嚴重影響患者預后，危及患者的生命安全。研究表明，嚴重出血與ACS患者病死率呈正相關，故降低圍術期出血發(fā)生率對改善患者預后具有重要的臨床意義［18-19］。本研究結果還顯示，治療期間A組患者出血發(fā)生率低于B組，與既往研究結果一致［20-21］。

綜上所述，與肝素比較，比伐盧定在高危ACS患者中的應用效果較好，可更有效地改善患者凝血功能，降低BNP、hs-CRP水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，所得結果有待擴大樣本量、延長觀察時間進一步證實。

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