基質(zhì)金屬蛋白酶9和胱抑素C水平與急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系研究

高華，李沛珊，裴靜，王玉玲，楊新玲

急性腦梗死（ACI）是腦卒中的主要類型，其發(fā)病率、致殘率和病死率均較高，已成為導致我國居民死亡的主要原因之一。頸動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性、斑塊纖維帽破裂會導致血管管腔狹窄，進而引發(fā)ACI。研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中發(fā)揮著重要作用［1-2］。也有研究表明，胱抑素C（Cys-C）可參與動脈粥樣硬化斑塊形成，是心腦血管疾病的獨立危險因素［3］。本研究旨在分析MMP-9和Cys-C水平與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1—9月新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的ACI患者189例作為觀察組，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［4］中的ACI診斷標準，并經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）或CT檢查確診。納入標準：（1）首次發(fā)病；（2）發(fā)病至入院時間＜1周。排除標準：（1）存在心、肝、腎功能不全者；（2）存在惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、各種急慢性感染者；（3）存在自身免疫系統(tǒng)疾病者；（4）存在心肌梗死者；（5）近期服用免疫抑制劑、類激素、B族維生素、葉酸等藥物者；（6）妊娠期、哺乳期婦女；（7）近2周內(nèi)行外科手術(shù)或有創(chuàng)傷史者。另選取同期于新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院體檢健康者80例作為對照組。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，受試者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 收集所有受試者一般資料，包括性別、年齡、高血壓病史。

1.2.2 實驗室檢查指標 采集所有受試者清晨空腹靜脈血2 ml，采用日立7600 120E全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、Cys-C水平；另采集所有受試者清晨空腹靜脈血2 ml，2 000 r/min離心20 min，取上清液置于EP管中，于-80 ℃冰箱保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測MMP-9水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司。

1.3 頸動脈粥樣硬化斑塊的檢測及分類標準 采用美國HP-5500型彩色多普勒超聲診斷儀檢查所有受試者頸總動脈、頸內(nèi)動脈及頸外動脈分支內(nèi)膜中膜厚度（IMT），探頭頻率7～12 MHz，由超聲科專業(yè)醫(yī)生進行操作，當頸動脈內(nèi)任一節(jié)段存在突進管腔的回聲或IMT＞0.15 cm則提示頸動脈粥樣硬化斑塊形成。參照文獻［5］中的標準，將超聲檢查提示斑塊不規(guī)則，表面不平，至少2個超聲切面均探及斑塊表面可見凹陷，凹陷缺損邊緣回聲減低，凹陷處有明確的邊界，斑塊表面缺損的長度和深度≥2 mm定義為不穩(wěn)定性斑塊；其余為穩(wěn)定性斑塊。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；MMP-9、Cys-C對ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響采用有序Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評價MMP-9、Cys-C對ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料比較 兩組受試者性別、年齡、高血壓病史、FBG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者MMP-9、Cys-C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組受試者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 觀察組患者頸動脈粥樣硬化斑塊情況 觀察組患者中發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性頸動脈粥樣硬化斑塊較多者83例（占43.9%），穩(wěn)定性頸動脈粥樣硬化斑塊較多者67例（占35.5%），無頸動脈粥樣硬化斑塊者39例（占20.6%）。

2.3 MMP-9、Cys-C對ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性影響的有序Logistic回歸分析 將MMP-9（賦值：實測值）、Cys-C（賦值：實測值）作為自變量，將頸動脈粥樣硬化斑塊（賦值：不穩(wěn)定性斑塊=1，穩(wěn)定性斑塊=2，無斑塊=3）作為因變量進行有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，MMP-9、Cys-C水平較低的ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性優(yōu)于MMP-9、Cys-C水平較高者（P＜0.05，見表2）。

表2 MMP-9、Cys-C水平與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性關(guān)系的有序Logistic回歸分析Table 2 Ordinal Logistic regression on relationship between MMP-9，Cys-C and carotid atherosclerostic plaques stability in patients with ACI

2.4 MMP-9、Cys-C預測ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的ROC曲線 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，MMP-9預測ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的曲線下面積為0.932〔95%CI（0.896，0.968）〕，最佳截斷值為7.96 mmol/L，靈敏度為1.000，特異度為0.750，約登指數(shù)為0.075；Cys-C預測ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的曲線下面積為0.794〔95%CI（0.732，0.857）〕，最佳截斷值為0.75 mmol/L，靈敏度為0.756，特異度為0.701，約登指數(shù)為0.457，見圖1。

圖1 MMP-9、Cys-C預測ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的ROC曲線Figure 1 ROC curve for MMP-9 and Cys-C in predicting carotid atherosclerostic plaques stability in patients with acute cerebral infarction

3 討論

ACI患者起病急，病情進展迅速，其發(fā)生發(fā)展與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。研究表明，不穩(wěn)定性斑塊是以脂質(zhì)為主的軟斑塊，表面多有潰瘍或斑塊內(nèi)出血，易引發(fā)急性缺血性事件［6-7］。

MMP-9是一種炎性反應(yīng)標志物，是分解細胞外基質(zhì)的蛋白酶，作用底物包括Ⅳ型、Ⅴ型明膠原，其中Ⅴ型明膠酶是組成纖維帽及粥樣斑塊底膜的重要物質(zhì)。研究表明，MMP-9可參與動脈粥樣硬化斑塊的形成［8-10］，使Ⅴ型明膠酶原進入平滑肌細胞，加速動脈粥樣硬化斑塊破裂［11］；通過分解血管壁細胞外基質(zhì)而促進管壁平滑肌細胞由中膜遷移至內(nèi)膜，促進細胞外基質(zhì)分解，進而加重血管內(nèi)皮細胞功能損傷［12］。也有研究表明，MMP-9可破壞覆蓋在斑塊表層的纖維帽，使斑塊穩(wěn)定性降低，易損性增加，進而導致血栓形成、血栓機化［13］。Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可作為早期檢測腎功能的指標之一。研究表明，Cys-C參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成［14］，是ACI的危險因素之一［15］。也有研究表明，ACI患者Cys-C水平較高，且Cys-C水平與動脈粥樣硬化有關(guān)［16-17］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者MMP-9、Cys-C水平高于對照組，與既往研究結(jié)果一致［18-19］，提示多數(shù)ACI患者MMP-9、Cys-C水平較高；觀察組患者發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性頸動脈粥樣硬化斑塊較多者占43.9%，提示多數(shù)ACI患者存在不穩(wěn)定性頸動脈粥樣硬化斑塊；有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Cys-C、MMP-9水平較低的ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性優(yōu)于Cys-C、MMP-9水平較高者，提示Cys-C、MMP-9水平與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)；繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，MMP-9預測ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的曲線下面積為0.932〔95%CI（0.896，0.968）〕，Cys-C預測ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的曲線下面積為 0.794〔95%CI（0.732，0.857）〕，提示MMP-9、Cys-C水平對ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的預測價值較高。

綜上所述，MMP-9、Cys-C水平與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，二者對ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的預測價值均較高。但本研究隨訪時間較短，所得結(jié)果結(jié)論仍有待進一步研究證實。

作者貢獻：楊新玲進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負責，監(jiān)督管理；高華、李沛珊進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，進行論文的修訂；高華、李沛珊撰寫論文；裴靜進行結(jié)果分析與解釋，進行英文的修訂；王玉玲負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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