分子靶向治療哮喘的研究進(jìn)展

趙欣媛

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為喘息、呼吸急促、胸悶，強(qiáng)度隨時(shí)間變化［1］。哮喘可發(fā)生于任何年齡段，通常在童年發(fā)病，可持續(xù)到成年。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)罹患哮喘人數(shù)約為3億，年死亡人數(shù)約為25萬(wàn)，歐洲地區(qū)年齡＜45歲人群中哮喘人數(shù)約為10萬(wàn)。過(guò)去10年，自吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇用于治療哮喘以來(lái)，哮喘發(fā)病率逐漸趨于平緩，致死患者數(shù)量逐漸減少，大多數(shù)哮喘患者經(jīng)治療后控制良好，但仍有約5%的哮喘患者經(jīng)治療后控制不佳［2］。近年有研究結(jié)果顯示，分子靶向治療可能成為哮喘患者新的治療方案［3］。本文旨在綜述分子靶向治療哮喘的研究進(jìn)展。

1 哮喘的發(fā)病機(jī)制

哮喘的發(fā)病機(jī)制存在異質(zhì)性［4］，其主要發(fā)病機(jī)制是不同程度氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌過(guò)量及氣道重塑，主要病理學(xué)改變是呼吸道上皮細(xì)胞和幾種重要的效應(yīng)器免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，包括樹(shù)突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及先天性免疫細(xì)胞，上述細(xì)胞通過(guò)信號(hào)分子（細(xì)胞因子）相互聯(lián)系。

既往有關(guān)哮喘患者炎性反應(yīng)機(jī)制的研究報(bào)道較多，如發(fā)現(xiàn)氣道上皮在應(yīng)對(duì)外部刺激〔如過(guò)敏原、污染物和感染因子（如病毒）〕時(shí)可引起先天性和適應(yīng)性細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和先天性淋巴樣細(xì)胞）募集和/或激活及輔助性T細(xì)胞2（Th2）因子途徑激活［5］。當(dāng)機(jī)體接觸病原體或過(guò)敏原時(shí)，呼吸道上皮細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞可促進(jìn)初始T淋巴細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞1（Th1）/Th2，而Th1分泌的細(xì)胞因子〔如白介素2（IL-2）和干擾素γ（IFN-γ）〕可抑制Th2分化及激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括自然殺傷細(xì)胞/T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集和/或激活；Th2分泌的細(xì)胞因子〔如白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）及白介素13（IL-13）〕可抑制Th1分化及體液免疫反應(yīng)激活，進(jìn)而導(dǎo)致組胺釋放、平滑肌收縮、黏液細(xì)胞分泌及氣道纖維化等哮喘反應(yīng)，以上屬于經(jīng)典的Th1/Th2免疫應(yīng)答模式［6］。目前，Th2介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是治療哮喘的主要靶點(diǎn)之一［4］，尤其是過(guò)敏性哮喘的重要細(xì)胞—Th2和2型先天性淋巴樣細(xì)胞，其可分泌IL-4、IL-5、IL-13及促進(jìn)免疫球蛋白E（IgE）生成、增強(qiáng)嗜酸粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)，而先天性免疫細(xì)胞因子〔如白介素1（IL-1）、白介素25（IL-25）和白介素33（IL-33）及氣道上皮細(xì)胞釋放的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）〕可激活Th2或2型先天性淋巴樣細(xì)胞［7］。

此外，還有其他T淋巴細(xì)胞亞群參與哮喘的病理生理學(xué)改變，如輔助性T細(xì)胞9（Th9）和輔助性T細(xì)胞17（Th17）。白介素9（IL-9）是Th9分泌的主要細(xì)胞因子之一，其可影響對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要的許多造血細(xì)胞，如刺激活化T淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖和分化及促使B淋巴細(xì)胞分泌IgE［8］。Th17可產(chǎn)生白介素17A（IL-17A）。既往研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照者相比，抗類(lèi)固醇性哮喘患者IL-17A水平較高，表明Th17可能參與抗類(lèi)固醇性哮喘的發(fā)生發(fā)展［9］。

2 哮喘表型與分子靶向治療

表型是一個(gè)有機(jī)體實(shí)際觀察到的特性，如形態(tài)、發(fā)育和行為，根據(jù)臨床表現(xiàn)和/或病理生理學(xué)特征、觸發(fā)物、炎癥表型及分子表型等可將哮喘分為不同哮喘表型［10］，其中根據(jù)臨床表現(xiàn)和/或病理生理學(xué)特征可將哮喘分為重型哮喘、易惡化哮喘、氣流受限哮喘、治療抵抗哮喘及早發(fā)遲發(fā)哮喘，根據(jù)觸發(fā)物可將哮喘分為阿司匹林哮喘、過(guò)敏性哮喘、職業(yè)性哮喘及運(yùn)動(dòng)性哮喘，根據(jù)炎癥表型可將哮喘分為嗜酸粒細(xì)胞型哮喘、中性粒細(xì)胞型哮喘及粒細(xì)胞缺乏型哮喘，根據(jù)分子表型可將哮喘分為T(mén)h2高表達(dá)表型和Th2低表達(dá)表型［11］。

靶向治療是在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致病位點(diǎn)進(jìn)行的治療。隨著近年醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，哮喘的病理生理學(xué)變化越來(lái)越明確，故靶向治療可能成為哮喘新的治療方案［12-13］。

3 哮喘患者分子靶向治療藥物

眾所周知，Th2介導(dǎo)的氣道炎癥在哮喘發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。因此，近年來(lái)大多數(shù)T h 2特異性細(xì)胞因 子〔如 IL-4［14-15］、白介素 5（IL-5）［16-17］、IL-9［18］、IL-13［14-15，19-20］〕開(kāi)始直接或間接地用于靶向生物療法；此外，IgE［21］、白介素 2（IL-2）［22］、C5［23］、白介素 17（IL-17）［22］、TSLP［24］、M1［25］、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）［26］在內(nèi)的其他因子正在開(kāi)發(fā)中或已被用于哮喘靶向治療的早期試驗(yàn)，詳見(jiàn)表1。因此，與哮喘其他治療措施相比，未來(lái)可能會(huì)對(duì)特定類(lèi)型的哮喘患者使用抗白介素類(lèi)治療和其他靶向治療［4］。

4 分子靶向治療的可行性

氣道炎癥是哮喘的主要發(fā)病機(jī)制已得到臨床認(rèn)可，故抑制驅(qū)動(dòng)氣道炎癥的細(xì)胞因子和遞質(zhì)將成為新的治療靶點(diǎn)。目前，哮喘患者的分子靶向治療仍處于起步階段，需深入了解分子對(duì)哮喘潛在的作用機(jī)制［31］。目前研究結(jié)果顯示，使用抗IgE抗體、抗IL-5抗體和抗IL-13抗體似乎是最有前途的；TNF-α和IL-4在嚴(yán)重哮喘中的作用相對(duì)令人失望；而針對(duì)TSLP和IL-9的靶向分子治療正在研究；未來(lái)研究的重點(diǎn)可能是非Th2途徑，即針對(duì)中性粒細(xì)胞的治療策略，如Th17和IL-17［32］。WALSH 等［33］發(fā)現(xiàn) Mepolizumab和雷曲珠單抗治療有持續(xù)性糖皮質(zhì)激素抵抗的嗜酸粒細(xì)胞增多癥的嚴(yán)重哮喘患者有效，但需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)?？傊鲜鏊幬锎砹诵滦蜕镏苿┑臐撛诎l(fā)展目標(biāo)，希望未來(lái)開(kāi)發(fā)靶向多種細(xì)胞因子的生物制劑取得重大進(jìn)展。

5 分子靶向治療的安全性

目前，奧馬珠單抗是被批準(zhǔn)用于臨床治療哮喘的唯一抗體［34］，其適應(yīng)證是難以控制的嚴(yán)重哮喘及血IgE濃度為30～1 500 kU/L、體質(zhì)量為50～120 kg的哮喘患者。既往研究結(jié)果顯示，奧馬珠單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)是局部不良反應(yīng)（如注射部位硬結(jié)或刺激）和全身性不良反應(yīng)（如頭痛、咽炎、眼瞼炎），發(fā)生率＜10%［35-37］。近期一項(xiàng)大型前瞻性研究評(píng)估了奧馬珠單抗的長(zhǎng)期（5年）應(yīng)用安全性，包括惡性腫瘤和其他嚴(yán)重不良事件，結(jié)果顯示，盡早采用奧馬珠單抗長(zhǎng)期治療存在持續(xù)性癥狀的哮喘患者安全性較高［38］。有研究結(jié)果顯示，采用奧馬珠單抗治療的哮喘患者惡性腫瘤的發(fā)生率與普通人群預(yù)期無(wú)差異［39-40］。

表1 哮喘患者分子靶向治療藥物Table 1 Molecular targeted drugs for asthma

據(jù)美國(guó)最近進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)道，采用奧馬珠單抗治療的哮喘患者過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)事件發(fā)生率約為0.09%，其中部分患者不良反應(yīng)發(fā)生在給藥后2 h后，故過(guò)敏反應(yīng)并不確定［41］。回顧超過(guò)15年的臨床試驗(yàn)和現(xiàn)實(shí)生活中的臨床應(yīng)用，奧馬珠單抗的安全性非常令人滿意，雖然輕度不良事件可能發(fā)生，但系統(tǒng)和/或嚴(yán)重不良事件非常罕見(jiàn)［42］。未來(lái)我們?nèi)孕柽M(jìn)一步評(píng)價(jià)奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用效果：（1）探索如何和何時(shí)減少或停止使用奧馬珠單抗及停藥后是否繼續(xù)獲益；（2）評(píng)估奧馬珠單抗治療嚴(yán)重哮喘時(shí)的類(lèi)固醇作用；（3）評(píng)估奧馬珠單抗是否適用于治療兒童哮喘；（4）評(píng)價(jià)奧馬珠單抗治療多發(fā)性過(guò)敏性疾?。ㄈ邕^(guò)敏性哮喘和濕疹）的臨床療效；（5）評(píng)價(jià)奧馬珠單抗治療血清IgE水平極端升高者（如過(guò)敏性支氣管肺曲霉?。┖蜆O端降低者（如非特應(yīng)性個(gè)體）的臨床療效［37］。

6 小結(jié)

單克隆抗體不會(huì)經(jīng)過(guò)肝臟和腎臟快速代謝，t1/2較長(zhǎng)，故無(wú)需頻繁給藥。近年來(lái)，單克隆抗體已完成從鼠和嵌合化到人源化、完全人類(lèi)化的過(guò)渡［17］。目前，其他幾種與單克隆抗體類(lèi)似的生物制劑正在進(jìn)行評(píng)估，但一些針對(duì)IL-4、IL-5和IL-13的生物制劑治療哮喘仍存在許多未知，如最佳治療持續(xù)時(shí)間、最佳給藥劑量、原型表型分離等。雖然對(duì)于新的療法需要評(píng)估其長(zhǎng)期有效性和安全性，但未來(lái)對(duì)于難治性哮喘患者的治療方法將帶來(lái)新希望［43］。

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