新型降糖藥物及其應(yīng)用

金 暉

既往醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，降糖藥物的應(yīng)用無(wú)疑對(duì)糖尿病患者的血糖和各種并發(fā)癥的改善與控制起到至關(guān)重要的作用。臨床醫(yī)師需要重視糖尿病患者藥物治療，并根據(jù)不同降糖藥物的作用特點(diǎn)、基本作用機(jī)制、療效、副作用、價(jià)格等多方面因素綜合考量，做到及時(shí)用藥、合理用藥。

隨著對(duì)2型糖尿病病理生理的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，也促進(jìn)了新型降糖藥的發(fā)展。腸促胰素是一類在食物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激下，由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌的激素，可通過促進(jìn)β細(xì)胞的胰島素分泌、抑制α細(xì)胞不適當(dāng)?shù)囊壬撬胤置?、延緩胃排空及抑制食欲等多個(gè)途徑參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，臨床上有基于腸促胰素和胰高血糖素樣多肽1(GLP-1)治療的兩種機(jī)制，即GLP-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，且目前這兩種藥在中國(guó)都已經(jīng)有相應(yīng)的藥物上市。國(guó)內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有短效制劑艾塞那肽，長(zhǎng)效制劑艾塞那肽-LAR(周劑型)和利拉魯肽。短效GLP-1受體激動(dòng)劑刺激餐后胰島素分泌的能力較強(qiáng)，相應(yīng)地降低餐后血糖的作用也較強(qiáng)，對(duì)胃動(dòng)力的降低有一定的影響；長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑刺激空腹胰島素分泌的作用較強(qiáng)，降低空腹血糖的作用相應(yīng)也較強(qiáng)，胃腸道副作用持續(xù)的時(shí)間較短。此類藥物低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低，除了降低血糖，還可減輕體重，對(duì)糖尿病大血管、微血管相關(guān)并發(fā)癥的控制也有益處。藥物主要的副作用為惡心、飽腹感、食欲下降，但這種不良反應(yīng)通常是劑量依賴性的，一般在劑量增加后的一個(gè)月內(nèi)可降至比較低的水平。

目前國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑有：西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和維格列汀， 5種DPP-4抑制劑降低糖化血紅蛋白(HbA1c)的療效相當(dāng)。新型降糖藥在2型糖尿病患者中的心血管終點(diǎn)事件研究目前也有很多，例如，以沙格列汀為藥物的SAVOR研究、以阿格列汀為藥物的EXAMINE研究、以西格列汀為藥物TECOS的研究、以利格列汀為藥物的CAROLINA研究和CARMELINA研究，這些研究幾乎都提示DPP-4抑制劑不增加或減少首要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)風(fēng)險(xiǎn)，顯示了此類藥物的心血管安全性。LEADER研究是首個(gè)在心血管高危人群中了解長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑心血管安全性的試驗(yàn)，結(jié)果證明利拉魯肽對(duì)心血管是安全的，而且產(chǎn)生獲益，利拉魯肽具有心血管保護(hù)作用。而肥胖合并糖尿病患者，促泌劑和胰島素往往有增加體重風(fēng)險(xiǎn)，以腸促胰素為基礎(chǔ)的藥物，在安全降糖和減輕體重方面的優(yōu)勢(shì)，將越來(lái)越受臨床醫(yī)師的青睞。

DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑經(jīng)常被人所關(guān)注的問題是其胰腺的安全性問題。近期的薈萃分析顯示，GLP-1對(duì)急性胰腺炎的作用是中性的，而對(duì)胰腺癌的作用沒有顯現(xiàn)出這樣的作用，甚至是保護(hù)作用。

對(duì)于老年糖尿病患者來(lái)說，安全降糖是治療的關(guān)鍵，DPP-4抑制劑對(duì)于老年糖尿病患者有更多獲益，其耐受性及安全性較好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低且不增加體重。2013年，我國(guó)頒布的《中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年糖尿病診療措施專家共識(shí)》已經(jīng)將DPP-4抑制劑列為老年2型糖尿病降血糖藥物的一線選擇方案。

2型糖尿病患者的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)表達(dá)明顯增加，葡萄糖重吸收增加是高血糖的機(jī)制之一。SGLT-2抑制劑是非胰島素依賴性作用機(jī)制的一類新型降糖藥物，可有效降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖，并且無(wú)低血糖反應(yīng)；除減輕體重外，還可降低血壓、三酰甘油、促進(jìn)尿酸、尿鈉排泄，減輕心臟負(fù)擔(dān)，但是該藥可能有增加泌尿系統(tǒng)輕度感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑有達(dá)格列凈、恩格列凈及卡格列凈。2015年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的EMPA-REG研究顯示，與安慰劑相比，恩格列凈在3個(gè)月的時(shí)候就已經(jīng)顯現(xiàn)出對(duì)心血管死亡、非致死性心肌梗死級(jí)非致死性卒中的顯著獲益，且在全因死亡、因心力衰竭住院方面的優(yōu)勢(shì)更加明顯。

關(guān)于新型降糖藥對(duì)骨代謝的影響，一項(xiàng)囊括了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析顯示，GLP-1類似物治療不會(huì)影響骨折風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.75，95% CI：0.28～2.02)；但單獨(dú)分析時(shí)，利拉魯肽(LIR)與艾塞那肽(Ex-4)的結(jié)果不盡相同，分析原因可能有：(1) LIR與人GLP-1同源性更高。(2) 藥代動(dòng)力學(xué)不同，Ex-4是短效制劑，而LIR是長(zhǎng)效制劑。另外Ex-4主要由腎臟排出；而LIR在體內(nèi)降解，沒有特定器官或組織負(fù)責(zé)清除，其代謝和人內(nèi)源性GLP-1更相似。(3) Ex-4更容易引起體質(zhì)量下降，且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，可能增加跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。但由于此Meta分析包含骨折例數(shù)較少、囊括的RCT研究持續(xù)時(shí)間較短，且沒有除去其他藥物如他汀、糖皮質(zhì)激素等的影響，因此這兩種藥物對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響還需要更大的臨床研究證實(shí)。

DPP-4可降解體內(nèi)多種激素如GLP-1、GLP-2、GIP、P物質(zhì)和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等。成骨及破骨細(xì)胞均表達(dá)GIP受體，GIP可以增加細(xì)胞Ⅰ型膠原表達(dá)和ALP活性，并能抑制成骨細(xì)胞凋亡，同時(shí)GIP可抑制骨吸收，因此DDP-4抑制劑可能升高多種對(duì)骨代謝有益的激素水平，因而推測(cè)其能降低糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。

初步臨床資料顯示達(dá)格列凈不會(huì)改變血鈣、維生素D濃度和甲狀旁腺素的水平，一項(xiàng)納入多項(xiàng)隨機(jī)雙盲三期臨床試驗(yàn)(n=10 194) 的Meta分析發(fā)現(xiàn)，卡格列凈的總體骨折率高于非卡格列凈組(2.7%vs1.9%)，尤其是對(duì)于年老、有骨折史或心血管疾病危險(xiǎn)因素、低基線eGFR和服用利尿劑者更是如此，其原因不明。

不同種類的DDP-4抑制劑、GLP-1類似物和SGLT-2可能對(duì)骨代謝造成不同影響，但由于三者上市時(shí)間短，相關(guān)大型研究較少，因此需要更多數(shù)據(jù)才能證實(shí)它們對(duì)糖尿病患者骨代謝的作用。

基于以上的證據(jù)，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)2016年發(fā)布的指南對(duì)糖尿病治療藥物的評(píng)價(jià)顯示，新型降糖藥(GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)； SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑具有減輕體重的作用，DPP-4抑制劑對(duì)體重的作用是中性的；對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病而言， GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑是中性的，而SGLT-2抑制劑可能有效。鑒于此，ACCE對(duì)于新型降糖藥還是較為認(rèn)可的，在藥物推薦方面，繼二甲雙胍之后就是這些新型降糖藥，且認(rèn)為是相對(duì)比較安全的。