催乳素與同型半胱氨酸聯(lián)合檢查對早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的臨床診斷價值

饒朝霞 魏冬林 毛小剛

宮頸癌是臨床婦科常見惡性腫瘤，以鱗狀細(xì)胞癌為主要組織學(xué)類型，所占比例高達(dá)75%～80%[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染、性行為及分娩次數(shù)、性傳播疾病及免疫抑制等多種因素相關(guān)[2]。宮頸鱗狀細(xì)胞癌好發(fā)年齡為50～55歲，發(fā)病年輕化趨勢明顯[3]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，全世界每年宮頸癌確診人數(shù)高達(dá)50萬，死亡人數(shù)超過15萬，嚴(yán)重威脅女性生命健康安全[4-5]。

近年來，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)篩查、血清相關(guān)標(biāo)志物檢測等技術(shù)的普遍應(yīng)用，宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率明顯下降[6]。有研究顯示，催乳素(prolactin，PRL)及同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平濃度變化與多種腫瘤相關(guān)，其濃度升高增加癌癥發(fā)生風(fēng)險，與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[7-8]。本研究對早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者及健康對照者的PRL及血清Hcy進(jìn)行聯(lián)合檢查，旨在探討其對早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的臨床診斷價值，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

將2014年8月至2016年3月于我院確診的83例早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者作為觀察組，年齡31～72歲，平均年齡(52.34±7.29)歲；按2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：ⅠA期14例，ⅠB期47例，ⅡA期22例。隨機(jī)選擇同期于我院進(jìn)行體檢的健康女性80例作為對照組，年齡29～74歲，平均年齡(51.97±7.05)歲。2組患者年齡無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合2011年《子宮癌診斷》中關(guān)于早期宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)陰道鏡、宮頸細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診；②卡式功能狀態(tài)(Karnofsky，KPS)評分≥70分；③患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度腹部或盆腔感染，伴有其他惡性腫瘤，或腫瘤轉(zhuǎn)移者；②入組前接受抗癌治療者；③高Hcy遺傳者或存在感染、炎癥等對血清待測因子產(chǎn)生干擾的疾病或服用相關(guān)藥物；④合并心、肝、腎等重要臟器功能異常等。

1.3 檢測材料與方法

KDC-1042低速離心機(jī)(安徽合肥中科中佳科學(xué)儀器有限公司)，化學(xué)發(fā)光分析儀(美國雅培公司)，AU5400全自動生化分析儀(上海德賽公司)，Hcy測定試劑盒(寧波美康生物科技有限公司)。

清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，使用真空采血管采集靜脈血3～4 ml，離心10 min，離心速度3 000 r/min，離心半徑14 cm，取上清液，分離血清。按照試劑使用說明書，采用全自動生化分析儀經(jīng)循環(huán)酶法測定血清Hcy濃度?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法檢測PRL水平。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

①記錄2組PRL及Hcy水平。②以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評價PRL及Hcy聯(lián)合檢查早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的符合率、敏感性、特異性及正確指數(shù)。符合率為聯(lián)合檢查結(jié)果與病理結(jié)果相同的人數(shù)占總受檢人數(shù)的比例，靈敏度為病理診斷異常而按聯(lián)合檢查被正確診斷為異常的百分比，特異度為病理診斷正常而按聯(lián)合檢查被正確診斷為正常的百分比，正確指數(shù)=(靈敏度+特異度)-1，指數(shù)越大，真實(shí)性越高。③以PRL及Hcy水平為自變量，分析早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)影響因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 PRL及Hcy水平檢查結(jié)果

觀察組PRL水平為(542.29±189.41)IU/L，明顯高于對照組的(301.16±123.58)IU/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.660，P<0.01)；觀察組Hcy水平為(23.47±6.83)μmol/L，高于對照組的(11.75±1.52)μmol/L，組間比較均存在統(tǒng)計學(xué)差異(t=15.246，P<0.01)。

2.2 PRL及Hcy聯(lián)合檢查結(jié)果評價

經(jīng)病理結(jié)果確認(rèn)，PRL及Hcy聯(lián)合檢查漏診21例，漏診率25.30%(21/83)；聯(lián)合檢查符合率為86.50%(141/163)，靈敏度為74.70%(62/83)，特異度為98.75%(79/80)，正確指數(shù)0.73(表1)。

表1 PRL及Hcy聯(lián)合檢查結(jié)果評價/例

2.3 PRL、Hcy與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)性分析

將所有研究對象按照是否患病分為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌組(n=83)與健康組(n=80)。把PRL及Hcy水平作為自變量，結(jié)果顯示：PRL及Hcy是子宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的危險因素。PRL水平越高，發(fā)生子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險越高，OR和95%CI分別為2.962和1.907～4.600。Hcy水平越高，發(fā)生子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險越高，OR和95%CI分別為2.552和1.851～3.518。見表2。

表2 影響子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的二分類Logistic逐步回歸分析結(jié)果

2.4 曲線評價

ROC曲線分析示，PRL對應(yīng)ROC曲線下面積0.627，95%可信區(qū)間0.537～0.764，P=0.007；Hcy對應(yīng)ROC曲線下面積0.861，95%可信區(qū)間0.676～0.883，P=0.000；但由于可信區(qū)間相互重疊，各曲線下面積無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.138)。

3 討論

近年來，社會不斷發(fā)展進(jìn)步，人類生活方式及社會環(huán)境因素不斷改變，子宮頸鱗狀細(xì)胞癌作為婦科常見惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年升高及年輕化趨勢，嚴(yán)重影響女性患者生存質(zhì)量[10]。子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展由多種因素共同參與，主要依賴淋巴轉(zhuǎn)移或直接蔓延擴(kuò)散；早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者臨床癥狀不典型，但其血清相關(guān)標(biāo)志物水平已發(fā)生變化，早期診斷治療可有效改善患者預(yù)后[11]。有文獻(xiàn)研究顯示，卵巢癌、食管癌及頸部鱗狀細(xì)胞癌等患者的血清PRL及Hcy水平顯著增高，二者水平濃度變化與多種腫瘤相關(guān)，其濃度升高增加癌癥發(fā)生風(fēng)險，與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[12]。

PRL是由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，其主要作用為促進(jìn)乳腺發(fā)育生長，刺激并維持泌乳，刺激卵泡LH受體生成等，成人血清中的PRL濃度<20 μg/L[13]。PRL除具有激素一般特征外，還是一種自分泌或旁分泌因子，促進(jìn)子宮肌層及子宮肌瘤平滑肌細(xì)胞等的增生，激活周期蛋白D1及B1，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂[14]。子宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者可大量分泌PRL，在卵巢協(xié)同作用下進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂。

Hcy，結(jié)構(gòu)式HSCH2CH2CHC(NH2)CO2H，又稱高半胱氨酸，是與半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，屬于人體內(nèi)含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產(chǎn)物，不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，來源于飲食中的蛋氨酸[15]。正常機(jī)體Hcy動態(tài)平衡，含量甚微。高Hcy考慮與動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)病相關(guān)，血清中Hcy含量與遺傳因素、營養(yǎng)因素、雌激素水平、年齡因素等有關(guān)。Hcy硫內(nèi)酯的形成可導(dǎo)致鱗狀上皮化增生、膠原化炎性及血管形成等細(xì)胞增殖性改變，加速腫瘤細(xì)胞增殖[16]。第二，Hcy促進(jìn)氧化氫形成，內(nèi)皮細(xì)胞呼吸抑制，刺激平滑肌細(xì)胞增殖，通過氧化損傷、代謝紊亂，最終導(dǎo)致機(jī)體腫瘤發(fā)生發(fā)展[17]。第三，Hcy使腫瘤患者的凝血系統(tǒng)、抗凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)發(fā)生功能狀態(tài)改變，促進(jìn)腫瘤增長與浸潤[18]。第四，高Hcy水平狀態(tài)對腫瘤細(xì)胞DNA甲基化狀態(tài)產(chǎn)生改變，DNA合成修復(fù)障礙，使腫瘤細(xì)胞增殖率升高[19]。Hcy在腫瘤機(jī)體中，其濃度變化與血清腫瘤標(biāo)志物濃度升降平行，可有效反映腫瘤細(xì)胞活性劑快速增殖率。

本研究采用循環(huán)酶法對其患者血清Hcy濃度進(jìn)行檢測，省時省力，降低成本，且同時探討了PRL、Hcy與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)性。結(jié)果提示PRL、Hcy在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，患者機(jī)體水平顯著升高。PRL及Hcy均是子宮頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的危險因素，水平越高，發(fā)生子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險越高?？紤]與Hcy氧化過程中自由基產(chǎn)生，K-ras基因突變相關(guān)。臨床中認(rèn)為，單一檢測靈敏度、特異度均較低，難以滿足早期診斷及預(yù)后評估的需求。本研究采用PRL及Hcy聯(lián)合檢查結(jié)果評價，靈敏度74.70%，特異度98.75%，正確指數(shù)0.73，提示聯(lián)合檢測可有效提高早期診斷準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清PRL及Hcy水平變化與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，聯(lián)合檢查有助于對早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌早期診斷，判斷其進(jìn)展程度及預(yù)后狀況，具有重要的臨床意義，值得推廣。

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