白蛋白結合型紫杉醇與紫杉醇脂質體治療復發(fā)性卵巢癌的臨床研究

思美麗 吳文湘

卵巢癌是生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，可發(fā)生于幼女至絕經期前的任何年齡段，其發(fā)病率位居女性生殖道腫瘤第3位，而死亡率位居第1位，5年生存率僅為25%～30%。對于復發(fā)卵巢癌患者，目前國際上尚無標準治療方案，而手術治療時，因要考慮年齡、緩解期、孤立的可切除病灶、患者身體狀況綜合評價、有無轉移等眾多因素及禁忌證，不宜作為首選治療方法，因此療效顯著、不良反應小的化療方案的開發(fā)對于治療復發(fā)性卵巢癌意義重大。紫杉醇是治療婦科腫瘤常見化療藥物，但傳統(tǒng)使用方法具有不良反應大等缺陷，近年來科學家以降低毒性、提高療效為出發(fā)點研制出了脂質體型、白蛋白結合型等新劑型紫杉醇，且其各自在復發(fā)性卵巢癌中的顯著療效及安全性得到了眾多臨床研究證實[1-2]，但關于兩者在復發(fā)性卵巢癌中的療效和安全性的差異的相關研究較少見。因此本研究擬對比分析白蛋白結合型紫杉醇與紫杉醇脂質體治療復發(fā)性卵巢癌的療效和安全性差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2013年1月至2016年6月榆林市第二醫(yī)院和北京大學第一醫(yī)院收治的60例復發(fā)性卵巢癌患者為研究對象，所有患者均經病理檢查確診為卵巢癌，經影像學檢查確定存在至少1個可測量病灶，預計生存期在3個月以上，Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評分在60分以上，病歷資料完整，均初診后在本院接受腫瘤細胞滅活手術和(或)化療后療效達到完全緩解水平，無其他惡性腫瘤疾病史；復發(fā)的跡象和證據(jù)根據(jù)相關診療標準判斷[3]，初治至復發(fā)時間大于6個月。排除骨髓功能障礙者，存在肝、腎功能異常，心電圖、血常規(guī)異常者，對研究藥物過敏者，存在化療禁忌證者，在入組前4周內接受過放療或化療者。將60例患者根據(jù)入組先后順序分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者年齡32～65歲，平均年齡(52.1±8.6)歲，體重40～75 kg，平均體重(59.8±10.6)kg；對照組患者年齡32～63歲，平均年齡(51.2±9.6)歲，體重40～73 kg，平均體重(58.0±10.3)kg，KPS評分60～79分，平均(64.9±67.2)分。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 2組的病理類型、臨床分期、復發(fā)病灶數(shù)、有無腹水、血清腫瘤標志物CA125水平等病理特征資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

對照組：給予紫杉醇脂質體聯(lián)合奈達鉑治療。第1天，紫杉醇脂質體(廠家：南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030357，規(guī)格：30 mg)130～170 mg/m2，溶于500 mL 5%的葡萄糖溶于靜脈滴注，3 h靜脈滴注完畢；第2天，紫杉醇脂質體聯(lián)合奈達鉑，紫杉醇脂質體用藥量同第1天，奈達鉑(廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20064295，規(guī)格：50 mg)85～105 mg/m2，溶于500 mL 0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時間不少于1 h。

表1 2組病理特征資料比較(例，%)

觀察組：給予白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療。第1天，白蛋白結合型紫杉醇(廠家：美國 Abraxis BioScience，H20091059，規(guī)格：100 mg)260 mg/m2，先取100 mg藥物溶于20 mL 的0.9%氯化鈉溶液中，專用輸液器緩慢滴注30 min，確定無明顯反應后將剩余藥物與0.9%氯化鈉溶液按5∶1配制后靜脈滴注，30 min經靜脈滴注完畢。

同時2組所有患者均給予奈達鉑(國藥準字H20064295，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg)90 mg/m2溶于500 ml生理鹽水注射液，行靜脈滴注。

2組患者均于治療開始前12 h及6 h按照紫杉醇用藥說明書給予地塞米松、西咪替丁等預防過敏的正規(guī)處理?；熤罄^續(xù)給予1500～2000 mL 的0.9%的氯化鈉溶液補液，以保證足夠尿量，降低化療藥物對腎小管的影響，治療期間均給予全程心電檢測。2組均3周為1個療程，每例患者至少化療2個療程，最多不超過8個療程。

1.3 觀察指標

近期臨床療效：2組患者均于2個療程結束后行CT、MRI、彩超等影像學及血清腫瘤標志物(CA125)檢查，根據(jù)WHO實體客觀瘤的療效評價標準評價近期療效。完全緩解(CR)：所有可見病灶均完全消失，CA125降至正常水平(<35 U/ml)，并維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積縮小50%以上，CA125降低一半以上，維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小不足50%；進展(PD)：病灶體積增大或出現(xiàn)新病灶。生活質量：采用KPS量表評價2組治療前及治療結束后3個月時的生活質量，總分0～100分，分值越高，生活質量越高。不良反應：根據(jù)WHO的抗腫瘤藥物急性與亞急性不良反應分度評價標準評價2組治療期間的血液系統(tǒng)、胃腸道、腎和膀胱、神經系統(tǒng)的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以均值標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

治療2個療程后，觀察組的總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組的CR率顯著高于對照組(P>0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較(例，%)

2.2 2組生活質量比較

治療前，觀察組和對照組的KPS評分分別為(65.3±6.1)分和(64.9±6.2)分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后觀察組和對照組的KPS評分分別為(75.2±5.5)分和(70.5±5.9)分，均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組治療后的KPS評分顯著高于對照組(t=-23.192，P<0.05)。見表3。

表3 2組KPS評分比較分)

2.3 2組不良反應發(fā)生情況比較

經統(tǒng)計分析，2組的中心粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、谷丙轉氨酶升高的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但觀察組0級白細胞減少的發(fā)生率顯著高于對照組(χ2=7.200，P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ級惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率顯著低于對照組(χ2=9.317、χ2=9.231，P<0.05)。見表4。

3 討論

卵巢癌最常見臨床癥狀為下腹部不適，其中60%的患者一側腹部會出現(xiàn)包塊，但無觸痛，無特別癥狀，因此常被患者忽視，等出現(xiàn)突發(fā)腹痛、惡心、嘔吐等急發(fā)癥狀時，患者病情往往已進展至晚期[4]，且目前臨床尚缺乏早期有效的診斷方法，因此約70%的患者在診斷時已處于晚期，而對于此類患者經最大限度腫瘤細胞減滅術聯(lián)合紫杉醇和鉑類等化療后，其中又有70%左右的患者會在治療后2年內復發(fā)[5]。對于復發(fā)的卵巢癌患者在診治時應遵循及時發(fā)現(xiàn)、緩解一般癥狀，改善患者生存質量，延長生存時間的基本治療原則[6]。雖然目前臨床尚無對于復發(fā)卵巢癌統(tǒng)一有效的治療方法，但足量的化學治療仍然是目前延長復發(fā)性卵巢癌患者生存期、改善生活質量的主要手段[7]。

表4 2組不良反應發(fā)生情況比較(例，%)

注：*為與對照組比較，P<0.05。

紫杉醇是從短葉紅豆杉植物皮中提取的紫杉烷類抗癌藥物，抗腫瘤活性的作用機制為干預癌細胞的微管蛋白，使癌細胞的有絲分裂停止，細胞生長終止，促進癌細胞萎縮、凋亡，但紫杉醇水溶性極低，因此為了解決紫杉醇的水溶性問題，紫杉醇脂質體和白蛋白結合型紫杉醇應運而生[8]。紫杉醇脂質體是將紫杉醇經脂質體包裹在卵磷脂中，不僅解決了紫杉醇的水溶性問題，且脂質體本身毒副作用小，對癌細胞和淋巴結還具有較強的靶向識別作用[9]。因脂質體的磷脂膜分解與磷酸酯酶的含量呈正比關系，而腫瘤組織中磷酸酯酶水平要顯著高于正常組織，因此可提高紫杉醇在腫瘤組織的藥物濃度，進而提高臨床治療效果，降低毒副作用[10]。白蛋白結合型紫杉醇系將紫杉醇經納米技術與人血白蛋白結合，形成130 nm的顆粒，自2005年在美國問世后，廣泛應用于各種惡性腫瘤的治療中。白蛋白與血管細胞膜表面的相關受體結合后通過胞吞作用將結合的紫杉醇送入細胞內。白蛋白在機體中的一個主要生理功能為運輸營養(yǎng)物質，而腫瘤細胞的增殖、分化速度較正常細胞快，攝取營養(yǎng)物質亦較正常細胞豐富，因此與白蛋白結合更多，進而提高紫杉醇在腫瘤組織內聚集濃度[11-12]。

本研究中，2組的病理類型、臨床分期、復發(fā)病灶數(shù)、有無腹水、血清腫瘤標志物CA125水平等病理特征資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，進而排除了病理特征對研究結果的干擾。治療2個療程后，觀察組的CR率顯著高于對照組(P<0.05)，提示，與紫杉醇脂質體比較，白蛋白結合型紫杉醇與奈達鉑聯(lián)合治療復發(fā)卵巢癌的近期臨床療效更顯著，與程海榮等[13]研究結果基本一致。本研究還進一步觀察了2種制劑對患者生活質量的影響，結果顯示，治療后觀察組和對照組的KPS評分均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組治療后的KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)，提示白蛋白結合型紫杉醇在改善患者生活質量方面的效果更加顯著。觀察組白細胞減少、周圍神經炎(即0級)的發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，惡心嘔吐、腹瀉的Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，提示與紫杉醇脂質體比較，白蛋白結合型紫杉醇的毒副作用更小，安全性更高。但本研究仍然存在不足，其為單中心研究，且樣本量較少，未對遠期療效進行對比，因此可能結果存在一定偏倚。

綜上所述，與紫杉醇脂質體比較，白蛋白結合型紫杉醇治療復發(fā)性卵巢癌的臨床療效更高，可顯著改善患者的生活質量，且不良反應較少，安全性較高。

[1] Yoshioka S，Ota C，Moriguchi Y.Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy containing nanoparticle albumin-bound paclitaxel(NabPTX) in operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2016，43(5)：579-582.

[2] 梁 旭，李惠平，邸立軍，等.白蛋白結合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效及安全性分析〔J〕.中國癌癥雜志，2014，24(11)：836-845.

[3] 沈 鏗，郎景和.復發(fā)性卵巢惡性腫瘤的診治規(guī)范(建議)〔J〕.中華婦產科雜志，2003，38(11)：717-719.

[4] Skates SJ，Xu FJ，Yu YH，et al.Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers〔J〕.Cancer，2015，76(S10)：2004-2010.

[5] Rose PG.Surgery for recurrent ovarian cancer〔J〕.Semin Oncol,2000，27(3 Suppl 7)：17-23.

[6] Matsumoto K，Onda T，Yaegashi N.Pharmacotherapy for recurrent ovarian cancer：current status and future perspectives〔J〕.Jpn J Clin Oncol,2015，45(5)：408-410.

[7] Havrilesky LJ，Alvarez SA，Ehrisman JA，et al.Patient preferences in advanced or recurrent ovarian cancer〔J〕.Cancer，2015，120(23)：3651-3659..

[8] 張倩雯，蔣志文，劉 浩.紫杉醇新劑型的研究進展〔J〕.蚌埠醫(yī)學院學報，2015，40(1)：137-140.

[9] 周宏萍，劉 耘.紫杉醇脂質體在婦科惡性腫瘤治療中藥代動力學與不良反應的關系〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2015，23(19)：2841-2844.

[10] 武夢嬌，王 峰，宋麗杰，等.紫杉醇脂質體或常規(guī)紫杉醇聯(lián)合S-1治療進展期胃癌：藥代動力學、療效及安全性的比較〔J〕.腫瘤，2016，36(3)：303-309.

[11] Tanaka S，Iwamoto M，Kimura K，et al.Phase Ⅱ study of neoadjuvant anthracycline-based regimens combined with nanoparticle albumin-bound paclitaxel and trastuzumab for human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer〔J〕.Clin Breast Cancer，2015，15(3)：191-196.

[12] 曾 靖，張 蓉，黃曼妮，等.白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期或復發(fā)性婦科腫瘤的臨床分析〔J〕.癌癥進展，2014，12(4)：387-393.

[13] 程海榮，關 慧，陳 杰.白蛋白結合型紫杉醇與紫杉醇脂質體治療復發(fā)性卵巢癌近期療效與安全性分析〔J〕.實用婦產科雜志，2015，31(3)：229-232.