卵巢癌術(shù)后地佐辛鎮(zhèn)痛對(duì)患者免疫功能的影響

陳 高 吳 熙

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率、病死率高[1]，臨床治療以手術(shù)為主，但手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛易引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，隨之機(jī)體代謝及內(nèi)分泌紊亂，免疫功能障礙，最終導(dǎo)致術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)擴(kuò)散、術(shù)后感染及并發(fā)癥發(fā)生，嚴(yán)重影響患者預(yù)后情況[2-3]。

近年來(lái)，術(shù)后鎮(zhèn)痛在該領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注，合適的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式及藥物可以有效緩解疼痛，減少甚至避免機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免疫功能，對(duì)患者預(yù)后具有重要的臨床意義[4]。地佐辛屬于新型阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，激活k受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，成癮性小，安全性高，廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、內(nèi)臟及癌性疼痛等方面，但其對(duì)機(jī)體免疫功能的影響研究較少[5]。本研究對(duì)卵巢癌術(shù)后患者給予地佐辛鎮(zhèn)痛，旨在進(jìn)一步探討其對(duì)患者免疫功能的影響，為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥選擇提供科學(xué)理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月至2016年7月于我院收治且行卵巢癌根治術(shù)的患者103例，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例隨機(jī)將所有患者分為觀察組(n=52)和對(duì)照組(n=51)。觀察組患者年齡33～68歲，平均年齡(45.36±5.91)歲；身高152～173 cm，平均身高(159.24±7.13)cm；體重47～73 kg，平均體重(57.67±7.41)kg；麻醉時(shí)間76～153 min，平均時(shí)長(zhǎng)(103.28±9.44)min；手術(shù)時(shí)間60～137 min，平均時(shí)長(zhǎng)(74.18±5.97)min；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)37例，Ⅱ級(jí)15例。對(duì)照組患者年齡31～67歲，平均年齡(46.08±6.15)歲；身高150～174 cm，平均身高(160.33±6.78)cm；體重45～70 kg，平均體重(57.13±7.05)kg；麻醉時(shí)間83～161 min，平均時(shí)長(zhǎng)(105.04±9.89)min；手術(shù)時(shí)間67～143 min，平均時(shí)長(zhǎng)(72.68±6.25)min；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)41例，Ⅱ級(jí)10例。2組患者年齡、身高、體重、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間及ASA分級(jí)等一般資料組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者行卵巢癌根治術(shù)，術(shù)后送組織病理學(xué)確診；②所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物者；②術(shù)前接受放化療或免疫抑制劑治療者，或術(shù)后需要輸血治療者；③不能正確理解VAS評(píng)分者；④阿片類(lèi)藥物過(guò)敏者；⑤高血壓、凝血功能異常、精神異常者；⑥合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常等。

1.3 治療方法

所有患者建立外周靜脈通路，對(duì)患者心電圖、心率、血壓、脈搏、血氧飽和度及腦電雙屏指數(shù)等行常規(guī)監(jiān)測(cè)，魯米那鈉0.1 g和鹽酸戊乙奎醚1 mg常規(guī)肌注。全麻誘導(dǎo)：術(shù)前均給予靜脈注射丙泊酚1.2 mg/kg、咪達(dá)銼侖0.03 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg及芬太尼3 μg/kg。氣管插管，機(jī)械通氣。麻醉維持：術(shù)中給予羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg/h及丙泊酚6 mg/kg/h微量泵持續(xù)泵入，七氟烷(0.5%～1.5%)持續(xù)吸入。切皮前10 min追加芬太尼3 μg/kg，手術(shù)開(kāi)始靜脈注射托烷司瓊6 mg。手術(shù)結(jié)束前15 min，給予芬太尼0.05 mg負(fù)荷劑量靜注，連接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵。術(shù)畢給予靜脈自控鎮(zhèn)痛：對(duì)照組給予芬太尼0.01 mg/kg及托烷司瓊6 mg與100 ml生理鹽水稀釋?zhuān)^察組給予地佐辛0.8 mg/kg及托烷司瓊6 mg與100 ml生理鹽水稀釋。2組持續(xù)劑量為2 ml/h，負(fù)荷劑量5 ml，鎖定時(shí)間為30 min。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

①分別于術(shù)畢(T1)、術(shù)后4 h(T2)、術(shù)后12 h(T3)、術(shù)后24 h(T4)及術(shù)后48 h(T5)，通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual analogue scale，VAS)評(píng)估患者術(shù)后疼痛情況，分值越高疼痛越嚴(yán)重[6]：0分為無(wú)痛、1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛難忍。Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分評(píng)估患者術(shù)后鎮(zhèn)靜情況：1分為清醒、煩躁；2分為安靜配合；3分為嗜睡，但能對(duì)指令迅速反應(yīng)；4分為睡眠狀態(tài)，反應(yīng)較好；5分為深睡、反應(yīng)遲鈍；6分為沉睡無(wú)反應(yīng)。②免疫功能：分別于麻醉前(T0)、T1、T3、T4、T5時(shí)刻抽取患者外周靜脈血3 ml，肝素抗凝，24 h內(nèi)流式細(xì)胞儀測(cè)定患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞水平。于T0、T1、T3、T4、T5時(shí)刻抽取患者空腹外周靜脈血3 ml于干燥無(wú)抗凝的試管，分離血清，全自動(dòng)生化分析儀及免疫比濁法測(cè)定患者IgA、IgG、IgM含量。③生活質(zhì)量采用KPS評(píng)分進(jìn)行評(píng)定[7]：(1)改善：增加≥10分；(2)穩(wěn)定：增加<10分；(3)降低：減少≥10分。生活質(zhì)量改善率=生活質(zhì)量改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較

2組不同時(shí)點(diǎn)比較，觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.638，P=0.002)(表1)。分別比較每一時(shí)點(diǎn)2組的VAS評(píng)分，在T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)觀察組VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；而T1、T5時(shí)點(diǎn)2組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 2組不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較

2.2 2組不同時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較

2組不同時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.287，P=0.194)。分別比較每一時(shí)點(diǎn)2組的Ramsay評(píng)分，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 2組不同時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較

2.3 2組不同時(shí)點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平變化比較

2組T淋巴亞群及NK細(xì)胞水平比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞水平在不同時(shí)點(diǎn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=11.348，P=0.000；F=8.291，P=0.000；F=4.056，P=0.039；F=7.032，P=0.008)。分別比較每一時(shí)點(diǎn)2組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞水平，觀察組CD3+水平在術(shù)后24 h(P<0.05)、術(shù)后48 h(P<0.001)高于對(duì)照組，2組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；觀察組CD4+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞水平均在術(shù)后48 h明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。2組不同時(shí)點(diǎn)CD8+水平比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)T淋巴亞群及NK細(xì)胞水平比較

注：與對(duì)照組相比，# 為P<0.05；*為P<0.001

2.4 2組不同時(shí)點(diǎn)免疫球蛋白含量比較

2組免疫球蛋白含量比較，IgA、IgG、IgM含量在不同時(shí)點(diǎn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=5.651，P=0.019；F=8.814，P=0.003；F=3.173，P=0.036)。分別比較每一時(shí)點(diǎn)2組的IgA、IgG、IgM含量，2組患者在術(shù)畢均明顯下降，且觀察組IgA、IgG含量在術(shù)畢，術(shù)后12 h、24 h及48 h均高于對(duì)照組，2組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；IgM含量在術(shù)后12 h、24 h及48 h均高于對(duì)照組(P<0.05)，但I(xiàn)gM含量在術(shù)畢2組差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

2.5 2組生活質(zhì)量比較

觀察組生活質(zhì)量改善率44.23%，明顯高于對(duì)照組的21.57%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-22.804，P=0.005)(表5)。

表4 2組不同時(shí)點(diǎn)免疫球蛋白含量比較

注：#為與對(duì)照組相比，P<0.05。

表5 2組生活質(zhì)量比較(例，%)

注：經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，Z=-22.804，P=0.005。

3 討論

目前，卵巢癌的治療仍以手術(shù)為主，但卵巢癌根治術(shù)對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷較大，患者術(shù)后疼痛明顯，同時(shí)會(huì)引起煩躁、焦慮、呼吸急促及神經(jīng)內(nèi)分泌改變等一系列生理、心理不良應(yīng)激反應(yīng)，因此，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為術(shù)后合理鎮(zhèn)痛對(duì)患者疾病的恢復(fù)及預(yù)后具有重要的臨床意義[8]。臨床中常用的鎮(zhèn)痛藥物為阿片類(lèi)藥物，臨床效果良好，但大量使用對(duì)患者免疫功能抑制作用較強(qiáng)，且患者極易出現(xiàn)惡心嘔吐、皮膚瘙癢及呼吸抑制等不良反應(yīng)[9]。

本研究對(duì)卵巢癌術(shù)后患者給予地佐辛鎮(zhèn)痛，旨在進(jìn)一步探討其對(duì)患者免疫功能的影響，為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥選擇提供科學(xué)理論依據(jù)。地佐辛屬于阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，用于術(shù)后麻醉鎮(zhèn)痛具有起效快、作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、安全性高、耐受性好等特點(diǎn)，近年來(lái)在臨床中被廣泛應(yīng)用[10]。地佐辛具有k受體激動(dòng)作用，超前鎮(zhèn)痛作用好，其作用機(jī)制主要為激動(dòng)脊髓組織神經(jīng)元細(xì)胞膜上的k受體，脊髓水平鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生，傷害性刺激減少，最終減少術(shù)后疼痛[11]。本研究分別于術(shù)畢、術(shù)后4 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h及術(shù)后48 h，通過(guò)VAS評(píng)分評(píng)估患者術(shù)后疼痛情況，結(jié)果顯示2組患者術(shù)后VAS評(píng)分均控制在4分以?xún)?nèi)，觀察組VAS評(píng)分在術(shù)后4 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h顯著低于對(duì)照組，提示地佐辛能有效發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛效果，進(jìn)而提高卵巢癌患者術(shù)后舒適滿(mǎn)意度。但2組Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較未見(jiàn)差異。

患者術(shù)后劇烈疼痛激活機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)，內(nèi)源性阿片肽β-內(nèi)啡肽的合成與釋放增加，機(jī)體免疫功能受到不同程度的抑制變化，淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，NK細(xì)胞活性減弱；惡性循環(huán)，免疫功能的抑制導(dǎo)致機(jī)體抵抗惡性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移作用減弱，傷口感染率增加，影響患者預(yù)后[12]。研究表明，多數(shù)麻醉鎮(zhèn)痛藥物影響患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，細(xì)胞免疫、體液免疫功能受到不同程度抑制[13]。因此，選擇合適的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，對(duì)患者術(shù)后免疫功能的有效保護(hù)尤為關(guān)鍵。機(jī)體細(xì)胞免疫主要包括特異性及非特異性細(xì)胞免疫，即T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，二者屬于機(jī)體抵抗腫瘤細(xì)胞的第一道防線(xiàn)，直接反映細(xì)胞免疫狀況[14]。機(jī)體CD3+細(xì)胞屬于T淋巴細(xì)胞特征標(biāo)志，具有免疫監(jiān)視、體液調(diào)節(jié)免疫功能，其水平高低反映細(xì)胞免疫功能的好壞；CD4+細(xì)胞促進(jìn)免疫應(yīng)答，誘發(fā)超敏反應(yīng)，在機(jī)體中有效抵御腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮輔助作用；CD8+細(xì)胞抑制抗體合成分泌，抵抗T細(xì)胞增殖，其水平高低反映機(jī)體免疫抑制的強(qiáng)弱；CD4+/CD8+比值升高提示機(jī)體免疫力增強(qiáng)，比值下降則提示機(jī)體免疫力下降，患者預(yù)后不良、疾病發(fā)展[15-16]。NK細(xì)胞水平反映機(jī)體非特異性免疫能力，在抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其活性與腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后高度相關(guān)[17]。本研究結(jié)果提示2組手術(shù)、麻醉鎮(zhèn)痛過(guò)程均對(duì)免疫功能產(chǎn)生一定的抑制作用，但觀察組采用地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效緩解免疫抑制反應(yīng)的發(fā)生，免疫抑制作用較弱，說(shuō)明地佐辛對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性抑制性較輕，可在一定程度上對(duì)機(jī)體免疫功能發(fā)揮保護(hù)作用，考慮作用機(jī)制與地佐辛對(duì)u抗體具有拮抗作用有關(guān)。體液免疫在卵巢癌患者中發(fā)揮免疫監(jiān)視及防御作用，IgA抗菌、抗病毒，在局部黏膜免疫中具有重要作用。IgG是血清主要抗體成分，屬于初級(jí)免疫應(yīng)答最持久的抗體，在惡性腫瘤患者抗感染過(guò)程中具有重要臨床意義[18]。IgM是初次免疫應(yīng)答最早出現(xiàn)的抗體，通過(guò)激活補(bǔ)體殺傷病原性微生物，在機(jī)體早期防御過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，麻醉結(jié)束后2組免疫功能呈抑制狀態(tài)，機(jī)體免疫功能受損，但觀察組免疫球蛋白含量逐漸恢復(fù)，地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛能有效減輕機(jī)體免疫功能抑制狀態(tài)。本研究對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛不良事件發(fā)生情況進(jìn)行比較，2組患者麻醉鎮(zhèn)痛后均不同程度出現(xiàn)惡心嘔吐、皮膚瘙癢、煩躁及嗜睡等不良事件，觀察組發(fā)生率(15.38%)低于對(duì)照組的(37.25%)，提示地佐辛較芬太尼而言安全性更高，可能與地佐辛松弛機(jī)體胃腸道平滑肌，減少對(duì)呼吸系統(tǒng)中樞抑制作用有關(guān)。

綜上所述，對(duì)卵巢癌術(shù)后患者給予地佐辛鎮(zhèn)痛，可有效緩解患者術(shù)后疼痛，對(duì)術(shù)后免疫功能抑制較輕，安全性高，可顯著改善患者術(shù)后生活質(zhì)量，值得推廣。

[1] 李新迪，孟凡旭，王 欣，等.DC-CIK細(xì)胞免疫療法對(duì)卵巢癌患者免疫功能的影響及臨床意義〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18(2)：283-286.

[2] 毛恩強(qiáng)，陳 影.免疫功能障礙與圍手術(shù)期感染〔J〕.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2016，36(2)：175-178.

[3] 胡曉鋒，何丹楓，盧樹(shù)昌.右美托咪定對(duì)乳腺癌根治手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)激素及術(shù)后細(xì)胞免疫的影響〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015，30(5)：669-672.

[4] 朱劍宇，莢衛(wèi)東.圍術(shù)期鎮(zhèn)痛對(duì)腫瘤患者免疫功能影響的研究進(jìn)展〔J〕.國(guó)際外科學(xué)雜志，2014，41(12)：845-849.

[5] 鄒麗娟，王澤平，李治國(guó)，等.地佐辛與高烏甲素應(yīng)用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的臨床效果比較〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17(1)：153-154.

[6] 孫 兵.視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)〔J〕.中華神經(jīng)外科雜志，2012，28(6)：645.

[7] 譚詩(shī)生，李 杭，羅 健，等.歐洲癌癥研究與治療組織研制的生活質(zhì)量核心調(diào)查問(wèn)卷第3版中文版生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷測(cè)評(píng)〔J〕.中國(guó)臨床康復(fù)，2006，10(4)：23-27.

[8] Liu ZM，Ge XL，Chen JY，et al.Adjuvant radiotherapy after breast conserving treatment for breast cancer： A dosimetric comparison between volumetric modulated arc therapy and intensity modulated radiotherapy〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(8)：3257-3265.

[9] 楊 毅，趙曉亮，陳 剛，等.地佐辛超前鎮(zhèn)痛對(duì)卵巢癌根治術(shù)患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的影響〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(23)：11019-11020.

[10] 王海慧.晚期癌癥患者麻醉性鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015，30(4)：600-602.

[11] 師小偉，孫海峰，董 波，等.地佐辛超前鎮(zhèn)痛對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后芬太尼的節(jié)儉效果〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2013，33(1)：122-123.

[12] 牛新環(huán)，譚武菊，王公明.氟比洛芬酯對(duì)肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群和紅細(xì)胞免疫功能的影響〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011，5(3)：146-148.

[13] 馮 昌，馮 曼，焦 然，等.地佐辛復(fù)合芬太尼術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛的效果評(píng)價(jià)及其對(duì)免疫功能的影響〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(23)：7775-7777.

[14] 辜曉嵐，李彭依，顧連兵.地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)婦科惡性腫瘤患者血漿兒茶酚胺及免疫功能的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2015，31(9)：837-841.

[15] 吳 偉.鼻咽癌患者T淋巴細(xì)胞免疫功能狀態(tài)與其預(yù)后的關(guān)系〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015，30(12)：1803-1805.

[16] 龔小芳.全麻復(fù)合硬膜外麻醉對(duì)肺癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015，30(2)：211-213.

[17] 周 杰.鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征和治療及預(yù)后影響因素〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015，30(5)：780-782.

[18] 彭利紅，高翠紅.卵巢癌患者的免疫功能探討〔J〕.標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23(2)：174-176.