產(chǎn)后抑郁癥中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

梅冬艷，王振美

江蘇省揚(yáng)州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科(揚(yáng)州225009)

主題詞 產(chǎn)后抑郁/中醫(yī)藥療法 綜述

產(chǎn)后抑郁癥是婦女產(chǎn)褥期最常見(jiàn)的一種精神綜合征，以激惹、焦慮、抑郁、恐懼、悲傷，甚至嚴(yán)重至傷嬰、自殺等一系列癥狀為特征的精神紊亂[1]。由于現(xiàn)代女性所處社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、家庭等壓力的日益劇增，我國(guó)產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的逐年升高趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到2020年，世界神經(jīng)精神類疾病負(fù)擔(dān)的25 %以上出現(xiàn)在我國(guó)，而產(chǎn)后抑郁占了其中的較大比重[2]。產(chǎn)后抑郁除嚴(yán)重?fù)p傷婦女的身心健康和生活質(zhì)量外，還會(huì)給嬰幼兒的健康成長(zhǎng)、家庭和諧、社會(huì)穩(wěn)定等帶來(lái)不同程度的影響，因此采取相應(yīng)措施降低產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)其進(jìn)行積極有效的治療意義重大。

產(chǎn)后抑郁癥是女性生理、心理、環(huán)境和社會(huì)等多因素綜合作用的結(jié)果，目前該疾病多采用帕羅西汀、氟西汀、阿米替林等三環(huán)抗抑郁藥或5-羥色胺再攝取抑制劑進(jìn)行治療。但是這些西藥的使用易導(dǎo)致藥物依賴性，出現(xiàn)停藥戒斷綜合征，發(fā)生過(guò)敏、胃腸道功能紊亂等多種副作用，以及影響哺乳等諸多問(wèn)題[3]，使得產(chǎn)婦不能長(zhǎng)期使用。因此尋求更為有效、快捷、安全的產(chǎn)后抑郁治療方藥成為臨床上亟待解決的首要問(wèn)題。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的整體治療觀念，近年來(lái)在治療產(chǎn)后抑郁癥上表現(xiàn)出療效確切、副作用小等特點(diǎn)，受到人們的廣泛關(guān)注。探究產(chǎn)后抑郁的發(fā)生機(jī)制，中醫(yī)藥在治療產(chǎn)后抑郁過(guò)程中發(fā)揮的作用成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)近年來(lái)產(chǎn)后抑郁發(fā)生病因、中醫(yī)藥治療效果及機(jī)制等相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理、總結(jié)，以期為患者提供有效的治療方案。

1產(chǎn)后抑郁發(fā)病病因探討

1.1 產(chǎn)后抑郁的中醫(yī)病因病機(jī) 我國(guó)中醫(yī)文獻(xiàn)中未有“產(chǎn)后抑郁”病名的相關(guān)記載，但《金匱要略》、《普濟(jì)方》、《醫(yī)宗金鑒》、《傅青主女科》等中醫(yī)學(xué)著作均對(duì)產(chǎn)后抑郁的來(lái)源與病因進(jìn)行了較詳細(xì)的描述，并將其歸屬為中醫(yī)學(xué)“郁病”，“臟躁”等范疇內(nèi)?！陡登嘀髋啤肪蛯?duì)產(chǎn)后抑郁的病因、癥狀進(jìn)行了細(xì)致的描述，書(shū)中記載曰[4]：“由產(chǎn)憂驚勞倦，去血過(guò)多，則心中跳動(dòng)不安，謂之怔忡；若惕然震驚，心中怯怯，如人將捕之狀，謂之驚悸”。總結(jié)我國(guó)中醫(yī)學(xué)著作，婦女產(chǎn)后抑郁的原因多為氣虛、血虛、血瘀，可歸結(jié)為[5-6]：①血失過(guò)多，則心神恍惚：產(chǎn)婦作為一類特殊人群，妊娠期間身體因供給胎兒營(yíng)養(yǎng)而處于陰血偏虛狀態(tài)；分娩時(shí)氣血受損，產(chǎn)后哺乳，加重陰血虧虛，導(dǎo)致血不養(yǎng)心，心神失養(yǎng)、恍惚；②對(duì)新生命的關(guān)切致使產(chǎn)婦休息、睡眠時(shí)間不足，過(guò)度憂思則導(dǎo)致心脾受損，脾失運(yùn)化，痰濕蘊(yùn)結(jié)；③產(chǎn)婦因身體、環(huán)境、家庭等因素而情致受傷，致使肝脾疏泄功能失常，最終肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀。由此分析，產(chǎn)后抑郁證的基本病因是心脾兩虛、肝氣郁結(jié)不暢，并由此演變來(lái)精神紊亂病癥。

1.2 產(chǎn)后抑郁的現(xiàn)代病因分析 隨著現(xiàn)代診療手段的發(fā)展，女性產(chǎn)前、產(chǎn)后各項(xiàng)生理指標(biāo)得到了準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)分析，使得人們對(duì)產(chǎn)后抑郁的病因有了更為深入的認(rèn)知，逐漸發(fā)展并形成了一些較為成熟的理論。

1.2.1 單胺遞質(zhì)缺陷學(xué)說(shuō):單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺 (5-HT)、去甲腎上腺素 (NE)、多巴胺 (DA)是下丘腦-垂體-腎上腺 (Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA) 軸與情緒障礙相互作用體系中的重要神經(jīng)遞質(zhì)?；颊唧w內(nèi)5-HT與DA水平調(diào)節(jié)失控或水平過(guò)低是目前公認(rèn)的產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)[7]。多項(xiàng)研究表明產(chǎn)后抑郁癥患者血液中5-HT水平顯著低于正常對(duì)照組，患者抑郁癥病情隨血液中5-HT的含量的逐漸減少而變得越發(fā)嚴(yán)重。例如，胡電[8]等研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抑郁患者靜脈血中單胺類遞質(zhì)的下降幅度與患者愛(ài)丁堡產(chǎn)后抑郁量表 (Edinburgh postnatal depression scale，EPDS) 評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)；謝萍[9]等的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣表明產(chǎn)后抑郁癥動(dòng)物腦組織中的5-HT、NE和DA含量較正常組普遍降低。

1.2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂學(xué)說(shuō):多研究明確了產(chǎn)后抑郁的生物學(xué)發(fā)病機(jī)制：產(chǎn)后抑郁與神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的HPA軸和下丘腦-垂體-性腺 (Hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)軸的平衡紊亂密切相關(guān)，產(chǎn)婦體內(nèi)激素水平生產(chǎn)前后的急劇變化是產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)[10]。有研究表明，雌激素E2能夠加強(qiáng)5-HT的合成、增加5-HT能受體數(shù)量和促進(jìn)5-HT、NE 和DA的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收。婦女體內(nèi)E2水平到孕晚期達(dá)到最高峰，在分娩后24 h內(nèi)水平會(huì)快速下降；E2水平的下降進(jìn)而會(huì)降低5-HT及其受體水平，間接導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。婦女體內(nèi)血漿皮質(zhì)醇水平在孕晚期能增高至正常未孕水平的3倍以上，但在產(chǎn)后3 d內(nèi)能快速下降至正常水平，因此過(guò)高的皮質(zhì)醇水平及其過(guò)快的恢復(fù)也能夠降低5-HT及其受體的表達(dá)水平，間接導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。還有，產(chǎn)婦產(chǎn)后體內(nèi)的孤啡肽水平會(huì)升高，升高的孤啡肽能夠抑制5-HT及DA等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，最后引發(fā)產(chǎn)后抑郁。李莉[11]分析了500例產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁程度與E2、血漿皮質(zhì)醇激素的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后24 ～ 48 h E2與EPDS評(píng)分呈良好負(fù)相關(guān) (r= -0.72，P<0.01)；血漿皮質(zhì)醇激素與EPDS 評(píng)分呈正相關(guān) (r= 0.90，P<0.01)。并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)E2≤50 nmol/L 同時(shí)皮質(zhì)醇≥650 nmol/L作為產(chǎn)后抑郁篩查指標(biāo)時(shí)，特異性82 %，靈敏度更是高達(dá)96 %，這為產(chǎn)后抑郁癥的及早發(fā)現(xiàn)以及積極有效治療奠定了基礎(chǔ)。趙輝[12]對(duì)405名產(chǎn)婦產(chǎn)后皮質(zhì)醇(COR)、三碘甲狀腺原氨酸 (T3)、四碘甲狀腺原氨酸 (T4)、促甲狀腺激素 (TSH)、5-HT等激素水平與產(chǎn)后抑郁之間關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果表明COR水平與EPDS評(píng)分呈正相關(guān) (r= 0.42，P<0.01 )，與5-HT、T3、TSH呈負(fù)相關(guān) (r= -0.289 ～ -0.551，P<0.01 )，且COR、T3、TSH可通過(guò)對(duì)5-HT的水平調(diào)控而間接導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁 (r= -0.71，0.441 ～ 0.663，P<0.01)。陳靜[13]等也獲得了類似結(jié)論，EPDS評(píng)分與患者產(chǎn)前血清E2水平，產(chǎn)前、產(chǎn)后血清孕酮水平以及產(chǎn)后孕酮、雌二醇下降幅度呈正相關(guān)，與產(chǎn)后5-HT、E2水平呈負(fù)相關(guān) (r= -0.881～-0.920，P<0.01 )。以上證據(jù)說(shuō)明，產(chǎn)婦分娩時(shí)胎盤剝離，體內(nèi)雌激素、孕酮、甲狀腺素等激素的迅速降低，皮質(zhì)醇水平急劇升高，會(huì)導(dǎo)致大腦內(nèi)和內(nèi)分泌組織中的5-HT、NE 和DA的迅速減少，進(jìn)而引起產(chǎn)后抑郁。

2中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁的療效雖然現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生與產(chǎn)婦體內(nèi)激素水平紊亂密切相關(guān)，但是由于產(chǎn)后抑郁癥的病因仍不確切，且有多種危險(xiǎn)因子干擾，因此采用單一的措施并不能進(jìn)行有效預(yù)防和治療。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑特征，中藥聯(lián)合治療、中西醫(yī)聯(lián)合治療，中醫(yī)藥聯(lián)合心理治療等多種方案均已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床，并取得了顯著的治療效果。

儲(chǔ)成儉[14]評(píng)價(jià)了具有疏肝解郁、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)功效的逍遙丸單用及聯(lián)合四逆散治療產(chǎn)后抑郁的臨床療效。結(jié)果表明，治療4周后，兩方聯(lián)合使用的總有效率為92.73 %，遠(yuǎn)高于單用的74.55 % (P<0.01)；漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 評(píng)分由(28.44 ± 2.43)和(27.01±2.60)分別降低為(6.88±0.93)和(14.55±1.93)分，兩方聯(lián)用效果更勝一籌。譚迎春[15]將柴胡疏肝散合具益氣、養(yǎng)心的甘麥大棗湯治療產(chǎn)后抑郁癥，也獲得了類似結(jié)果： HAMD 評(píng)分由治療前的(22.2±2.5)和(23.7±2.6)分別降低為(14.1±2.1)以及(11.6±1.6)分。說(shuō)明疏肝健脾，養(yǎng)血安神，共同調(diào)理患者心、肝和脾兩方合用效果最佳。

中西藥聯(lián)合使用不僅可以提高療效，還可以降低西藥的副作用，達(dá)到有效治療產(chǎn)后抑郁的效果。方蓓歡[16]比較了鹽酸文拉法辛單用與聯(lián)合調(diào)血解郁湯內(nèi)服治療產(chǎn)后抑郁的效果和副作用。研究結(jié)果表明，兩組患者經(jīng)治療后產(chǎn)后抑郁癥狀均有較大改善，聯(lián)合用藥組蒙哥馬利抑郁量表 (MADRS) 評(píng)分由治療前的(38.95±6.47)分降低為(11.24±1.32)分，較鹽酸文拉法辛單用由(39.26±7.59)分降低至(25.52±4.03)分的療效更好。聯(lián)合用藥不良反應(yīng)量表 (TESS) 評(píng)分為(1.8±0.5)分，較單用的(3.2±1.1)分顯著下降 (P<0.01)。這說(shuō)明調(diào)血解郁湯能夠謹(jǐn)守中醫(yī)“郁證”病機(jī)，養(yǎng)肝血、疏肝氣，增強(qiáng)鹽酸文拉法辛抗產(chǎn)后抑郁作用，并能有效防治其不良反應(yīng)，發(fā)揮療效好，副作用低的中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)。

社會(huì)心理因素對(duì)產(chǎn)后抑郁的發(fā)生發(fā)展具有重要影響作用。心理疏導(dǎo)輔助中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁往往能起到事半功倍的功效。郅軍[17]等研究了疏肝理氣解郁湯加心理干預(yù)治療傳染性疾病產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的療效。心理干預(yù)輔助治療的總有效率為97 %， 高于單獨(dú)使用疏肝理氣解郁湯81%的總有效率。同時(shí)發(fā)現(xiàn)心理輔助治療能夠顯著改變患者體內(nèi)E2和孕酮水平，將E2水平由治療前(161±38)pg/mg，提高至(210±38)pg/mg，而孕酮?jiǎng)t由(54.4±2.1)pg/mg降低(28.5±7.3)pg/mg，說(shuō)明疏肝理氣解郁湯有可能通過(guò)調(diào)整患者體內(nèi)激素水平來(lái)達(dá)到治療產(chǎn)后抑郁癥的目的。鄧月楓[18]，李秀玲[19]分別采用疏肝解郁湯聯(lián)合社區(qū)護(hù)理干預(yù)以及益氣養(yǎng)血安神方聯(lián)合耳穴治療方案治療產(chǎn)后抑郁癥，取得相似結(jié)果，能夠提高總有效率，降低患者EPDS評(píng)分值，且能夠顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁機(jī)制分析以往對(duì)中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁效果多采用EPDS、MADRS、HAMD量表等評(píng)價(jià)系統(tǒng)，最終得分受患者年齡、受教育程度等多方面因素影響，具有一定的主觀性。目前，科研工作者已開(kāi)始從更深層次分析中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁的機(jī)制，來(lái)充分發(fā)揮中醫(yī)藥整體治療優(yōu)勢(shì)。

3.1 調(diào)節(jié)激素水平，改善平衡紊亂 業(yè)已證明女性體內(nèi)激素水平的紊亂以及5-HT水平的降低是產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，多項(xiàng)研究表明，抗產(chǎn)后抑郁中藥均能夠通過(guò)改善患者體內(nèi)激素水平，糾正激素平衡紊亂來(lái)發(fā)揮治療作用。王奕權(quán)[20]分析了烏靈膠囊聯(lián)合舍曲林在治療產(chǎn)后抑郁過(guò)程中對(duì)患者體內(nèi)雌、孕激素和孤啡肽水平的影響。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的E2、5-HT水平由治療前的(166.95±11.26)pg/ml升高到(238.58±6.06)pg/ml，顯著高于單獨(dú)使用舍曲林由(164.01±10.41)pg/ml升高到(200.00±6.09)pg/ml水平；5-HT水平分別由治療前的(1.01±0.15)、(0.96±0.25)μmol/L升高至(1.88±0.37)、(1.35±0.28)μmol/L；孕酮?jiǎng)t分別由(46.64±2.66)、(47.24±3.68)pg/ml下降至(18.3±3.85)和(29.94±3.30)pg/ml，孤啡肽由(29.03±6.09)pg/ml、(28.22±7.10)pg/ml分別下降至(10.59±2.20)和(15.63±3.58)pg/ml，下降水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果說(shuō)明烏靈膠囊和舍曲林聯(lián)用，能加強(qiáng)舍曲林改善患者的激素水平和神經(jīng)遞質(zhì)的作用。侯秀娟[21]在產(chǎn)后抑郁模型大鼠實(shí)驗(yàn)中分析了參芪解郁方對(duì)大鼠單胺遞質(zhì)水平的干預(yù)效果。研究表明產(chǎn)后抑郁模型大鼠前額皮質(zhì)、海馬中5-HT、NE、DA均顯著低于正常組水平，參芪解郁方則能夠降低這種神經(jīng)遞質(zhì)，顯著提高大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，并能改善其代謝產(chǎn)物的紊亂失衡狀態(tài)。崔艷超[22]等人研究了歸脾湯對(duì)產(chǎn)后抑郁模型大鼠HPA 軸促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 、COR及5-HT水平的影響。結(jié)果表明歸脾湯組對(duì)產(chǎn)后抑郁模型大鼠CRH、ACTH、COR 及5-HT 水平的改善趨勢(shì)相當(dāng)或強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥物氟西汀，歸脾湯可以通過(guò)改善產(chǎn)后抑模型大鼠的激素紊亂水平發(fā)揮抗產(chǎn)后抑郁作用。

3.2 調(diào)控信號(hào)通道，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用 人體內(nèi)的激素、神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生、釋放、效應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，有多種信號(hào)通道參與其中?，F(xiàn)代分子生物學(xué)研究表明細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (ERK)-cAMP反應(yīng)序列蛋白(CREB)通路、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 (AKT) /哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)信號(hào)通路等[23-24]均與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，抗抑郁藥物舍曲林能夠通過(guò)調(diào)控這些通道的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用。

謝萍[25]等研究了參歸仁合劑對(duì)產(chǎn)后抑郁模型大鼠E2和ERK-CREB信號(hào)通路的影響，結(jié)果顯示，同陽(yáng)性對(duì)照藥物舍曲林作用相同，參歸仁合劑能夠通過(guò)提高產(chǎn)后抑郁模型大鼠E2水平，提高P-CREB、P-ERK1/2表達(dá)水平發(fā)揮抗產(chǎn)后抑郁作用。越鞠甘麥大棗湯對(duì)產(chǎn)后抑郁模型小鼠海馬AKT/mTOR 信號(hào)通路的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組小鼠海馬AKT、mTOR磷酸化蛋白水平交正常組均顯著下降 (P<0.01)。越鞠甘麥大棗湯能夠發(fā)揮與氯胺酮相似的快速上調(diào)模型小鼠海馬AKT、mTOR磷酸化蛋白水平作用，推測(cè)越鞠甘麥大棗湯可以通過(guò)正向調(diào)控AKT/mTOR信號(hào)，修復(fù)抑郁癥下神經(jīng)突觸功能發(fā)揮快速抗產(chǎn)后抑郁作用。

4結(jié)論產(chǎn)后抑郁是一個(gè)重大社會(huì)性問(wèn)題，尋求安全、快速、有效的治療方案是醫(yī)務(wù)工作者致力追求的目標(biāo)。具有多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的整體治療觀念中醫(yī)藥在治療產(chǎn)后抑郁癥中體現(xiàn)出療效確切、副作用少的優(yōu)勢(shì)，但是目前應(yīng)用中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁還缺乏明確的藥理機(jī)制。隨著對(duì)產(chǎn)后抑郁的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，對(duì)中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁分子藥理機(jī)制的進(jìn)一步明確，相信定能夠發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，提高產(chǎn)后抑郁患者療效，大大改善患者的生活質(zhì)量。