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    磁流體熱療治療腫瘤的研究進(jìn)展

    2018-03-19 18:30:02胡潤磊江洪馬勝林
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2018年7期
    關(guān)鍵詞:磁流體熱療磁性

    胡潤磊 江洪 馬勝林

    杭州市第一人民醫(yī)院(杭州310006)

    加熱被記載在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用來治療疾病已有一個(gè)多世紀(jì)了[1]。根據(jù)溫度的高低可以將熱療分為熱消融(ther?moablation)和高熱療法(hyperthermia,HT)兩種熱療方式[2]。熱消融在臨床上作為去除腫瘤的一種手段類似于手術(shù)切除腫瘤一樣,通常定義為熱療的溫度在50℃以上,利用致命水平的熱凝固造成不可挽回的蛋白質(zhì)和其他生物分子的損傷,從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。HT通常定義為溫度在41~50℃之間,通過限制一些腫瘤細(xì)胞的微觀結(jié)構(gòu)功能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死,而周圍正常的組織沒有損傷的一種熱療方法。治療的效果與溫度的持續(xù)時(shí)間、腫瘤區(qū)域溫度的同質(zhì)性、腫瘤組織的均一性等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),即使在41~42℃的條件下作用1 h,也可以引起明顯的腫瘤凋亡、導(dǎo)致壞死[3]。熱療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死的機(jī)制如下:(1)熱療可使腫瘤區(qū)域內(nèi)血流加速(而不是正常組織)從而導(dǎo)致增加灌注和氧合,而腫瘤區(qū)域的血管畸形,加速了腫瘤細(xì)胞的缺氧,特別是腫瘤中心區(qū)域的細(xì)胞由于缺氧而引起酸中毒加重,從而造成腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死[4];(2)熱療引起細(xì)胞周期的變化,從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡壞死;(3)熱療可以引起腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤壞死相關(guān)因子抗原,進(jìn)而引起腫瘤的宿主免疫反應(yīng),特別是T細(xì)胞免疫反應(yīng),從而引起腫瘤細(xì)胞的生長抑制。(4)除了腫瘤的生理和微環(huán)境的水平,在分子水平上,熱療可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)包括細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),質(zhì)膜組件,細(xì)胞內(nèi)酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,熱休克蛋白編排、重折疊,以及破壞受損蛋白質(zhì)與DNA修復(fù)相關(guān)的蛋白質(zhì)等因素來導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死[5]。(5)熱療與放療、化療有協(xié)同作用,可以增強(qiáng)放療、化療的抗腫瘤效果。綜上所述,理想中的熱療目的是利用最低限度提高的溫度來改變靶區(qū)腫瘤組織的生理和生物學(xué)改變,從而獲得較其他方法(如化療或放療)更加有效的一種治療方法[6]。

    熱療可以引起抗腫瘤作用是WILLIAM COOLEY醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),感染引起發(fā)熱的腫瘤患者腫瘤明顯消退。從此,熱療開始進(jìn)入腫瘤的治療領(lǐng)域[7]。研究發(fā)現(xiàn),熱療作為一種新的腫瘤治療方法,它與其他方法聯(lián)合應(yīng)用,可能比單獨(dú)在腫瘤中的應(yīng)用效果更好。大量臨床試驗(yàn)證明,溫和溫度下熱療可以安全地管理患者并取得患者的臨床獲益,可以明顯改善腫瘤的局部控制,緩解癥狀,甚至提高總體存活率[8]。盡管報(bào)道的熱療在癌癥的療效較為滿意,但是熱療在臨床中還是未被廣泛使用,主要有以下原因:機(jī)體深部腫瘤的介入方法實(shí)施難度大,風(fēng)險(xiǎn)大;熱療過程中的難以維持有效熱療所需的溫度;熱療的患者缺乏監(jiān)測(cè)和后勤保障;因此導(dǎo)致熱療未在臨床廣泛應(yīng)用的根本原因是熱療的效果和接受度在臨床未被廣泛認(rèn)可。

    1 傳統(tǒng)的熱療方法

    目前已有多種熱療的技術(shù)在臨床上應(yīng)用,包括電磁輻射(如激光、微波和射頻)以及高強(qiáng)度超聲聚焦。根據(jù)身體的接觸熱的范圍,我們將熱療分為3種類型。全身熱療(whole body HT)、區(qū)域熱療(regional HT)以及局部熱療(local HT)。全身熱療主要是通過熱水毯子和熱室的溫度來實(shí)現(xiàn)的。而區(qū)域熱療包括有腫瘤的灌注患者的部分軀體,通過對(duì)患者的腫瘤區(qū)域血流溫度的升高以及體腔局部溫度的升高來達(dá)到治療的目的,如臨床上通過腹膜腔的的灌注加熱和抗癌藥物的局部應(yīng)用來控制腹膜惡性間皮瘤[9]。但是這些方法對(duì)腫瘤特異性不高,在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性,臨床上需要多次加熱才能提高治療效果。

    局部熱療方法在臨床上應(yīng)用對(duì)腫瘤具有一定的特異性;加熱過程中使用定制的探針放置在腫瘤內(nèi)部或接近腫瘤從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的相對(duì)均一加熱。但是熱療過程中放置在腫瘤外部加熱源通常是侵入性的,對(duì)較大的腫瘤通常會(huì)導(dǎo)致加熱不均勻。理想中的熱療方法應(yīng)該是在腫瘤區(qū)域特異性高,微創(chuàng)以及在腫瘤組織中具有較高的熱均一性。

    2 磁性粒子介導(dǎo)的磁流體熱療

    磁流體熱療(magnetici fluid hyperthermia,MFH),就是將磁性納米粒子通過特定的方式導(dǎo)入到腫瘤內(nèi)部,然后放置在交變磁場(chǎng)中,磁性粒子在交變磁場(chǎng)的作用下作為致熱源產(chǎn)熱,從而到達(dá)治療腫瘤的目的。MFH主要包括3個(gè)部分:進(jìn)入到腫瘤區(qū)域的磁性納米粒子的制作;納米粒子如何導(dǎo)入到腫瘤內(nèi)部;交變磁場(chǎng)的作用強(qiáng)度和頻率[10]。目前磁流體熱療主要有以下3種方式[11]:動(dòng)脈栓塞熱療(arterial embolization hyperthermia,AEH),磁性納米粒子通過特定的介入法,經(jīng)過腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈進(jìn)入到瘤體內(nèi)部,進(jìn)而在交變磁場(chǎng)下發(fā)熱升溫。直接注射熱療(direct injec?tion hyperthermia,DIH)將磁性粒子通過直接注射的方法進(jìn)入腫瘤內(nèi)的磁熱療方法。細(xì)胞內(nèi)熱療(intracellular hyperthermia,IH),體外對(duì)磁性粒子進(jìn)行對(duì)腫瘤具有趨向性的抗原介質(zhì)的修飾,抗原介質(zhì)和磁性粒子有效的結(jié)合,這些抗原介質(zhì)將磁性粒子攜帶至腫瘤內(nèi)部進(jìn)行磁熱療的一種方法。由于MFH中的磁性粒子具有分散好、容易到達(dá)腫瘤區(qū)域的特點(diǎn),理論上是一種十分理想的腫瘤熱療方法,具有很好的特異性和靶向性。

    2.1 磁性納米粒子研究進(jìn)展由于MFH是通過磁性粒子的產(chǎn)熱來實(shí)現(xiàn)的,因此,磁性納米粒子的形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及磁飽和度等因素對(duì)MFH的實(shí)施至關(guān)重要。經(jīng)過長期的研究和探索,目前能夠利用當(dāng)今先進(jìn)的科學(xué)和技術(shù)來合成顆粒大小、粒徑分布、形狀和形態(tài)良好的納米磁性粒子,目前主要有兩大主流的合成方法,化學(xué)合成和生物合成[12]。

    2.1.1 化學(xué)合成方法化學(xué)合成法在磁性粒子的合成過程中發(fā)揮了重要的作用,化學(xué)合成的優(yōu)點(diǎn)是它的多功能性設(shè)計(jì)和合成新材料,可以完善成最終的產(chǎn)品。主要優(yōu)點(diǎn)是化學(xué)均勻性好,化學(xué)合成提供了在分子水平上的混合。目前主流的是化學(xué)共沉淀技術(shù),可以從最簡(jiǎn)單、最有效的化學(xué)途徑來獲取磁性粒子,其主要優(yōu)勢(shì)是可以合成大量的納米磁性粒子。然而粒度分布的控制是有限,因此,此種方法面臨的最大挑戰(zhàn)是控制粒子的大小以及粒徑的分布[13-14]。

    另一種常見的方法是水熱合成法,在近期的文獻(xiàn)中有報(bào)道。主要是將鐵酸鹽通過水熱條件水解和氧化或混合金屬氫氧化物的中和來實(shí)現(xiàn)的,納米粒子大小的形成與水熱的溫度有明顯的相關(guān)性,因此對(duì)技術(shù)要求較高[15]。

    此外,還有其他方法,如多元醇方法,燃燒合成法,溶膠凝膠制備等方法,由于這些方法在化學(xué)領(lǐng)域有較多的應(yīng)用,故不再詳細(xì)綜述[16-17]?;瘜W(xué)合成是一種非常有前途的的納米顆粒合成技術(shù)。

    2.1.2 生物合成法如上所述,物理化學(xué)方法已經(jīng)成功地應(yīng)用于生產(chǎn)納米磁性粒子。然而,這些方法合成的粒子可能有化學(xué)毒性。因此與理想中的無毒、粒子分布均勻、均一的特點(diǎn)有一定的差距。

    納米顆粒的生物合成主要有細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩種途徑。趨磁細(xì)菌合成是一種重要的細(xì)胞內(nèi)途徑方法,此種顆粒組成的單一的納米晶結(jié)構(gòu),這些晶體化學(xué)結(jié)構(gòu)均勻,擁有一個(gè)明確的形態(tài)和封閉的蛋白質(zhì)嵌入脂質(zhì)雙分子層,稱為磁小體[18]。其可以有效地嵌合磁性納米粒子,形成磁性納米晶體[19]。

    2.1.3 磁性納米粒子的生物相容性磁性粒子在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)或臨床研究前,一個(gè)至關(guān)重要的因素就是它的生物相容性。生物相容性好壞直接影響其在未來的藥物治療、接受者的治療方面的進(jìn)一步應(yīng)用研究。理想的生物相容性材料應(yīng)該具有以下特點(diǎn):(1)置入到體內(nèi)的材料能夠在體內(nèi)保持很長一段時(shí)間。(2)治療完成后,這些磁性粒子能夠從機(jī)體完全清除。因此,決定磁流體熱療的關(guān)鍵因素之一就是磁性粒子的毒性以及磁性粒子表面的涂層材料。

    磁性粒子表面的涂層材料的毒性視情況而定,與許多因素有關(guān),包括劑量、化學(xué)成分、合成方法、大小、生物降解性、藥物動(dòng)力學(xué)、生物分布、表面化學(xué)、形狀結(jié)構(gòu)等。一般來說,粒子大小、面積、形狀、組成和涂層等方面對(duì)細(xì)胞毒性影響最大,粒子的表面積越大,生物相容性會(huì)越差[20]。

    2.2 磁流體熱療治療腫瘤的研究進(jìn)展磁流體熱療在腫瘤領(lǐng)域取得較快的進(jìn)展,主要集中在磁性粒子的合成,磁性粒子的特征以及發(fā)熱能力。近年來,相關(guān)的研究進(jìn)展主要集中在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前的相關(guān)磁性納米粒子的細(xì)胞毒性,MFH在體內(nèi)和體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)的的相關(guān)研究。

    2.2.1 體外實(shí)驗(yàn)研究體外實(shí)驗(yàn)研究主要集中在熱介質(zhì)在磁場(chǎng)的發(fā)熱性能,腫瘤細(xì)胞株和磁場(chǎng)強(qiáng)度等方面的選擇。體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果直接影響體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及進(jìn)入臨床的前期試驗(yàn)研究。為了驗(yàn)證交變磁場(chǎng)對(duì)細(xì)胞有無影響,學(xué)者進(jìn)行了深入研究。他們將直徑為15 nm大小的葡聚糖涂層的Fe3O4磁性粒子與樹突狀細(xì)胞(DC)進(jìn)行了標(biāo)記,在交變磁場(chǎng)AMF(f=260千赫,0<H0<12.7 kA/m)從5~15 min間隔進(jìn)行作用,檢測(cè)磁場(chǎng)是否對(duì)樹突狀細(xì)胞有影響。結(jié)果證實(shí),一定強(qiáng)度的磁場(chǎng)條件對(duì)DC的影響不大,從而說明通過控制磁場(chǎng)強(qiáng)度可以保護(hù)正常的組織細(xì)胞活性。

    研究發(fā)現(xiàn),納米磁性粒子本身對(duì)細(xì)胞活性,細(xì)胞膜完整性、細(xì)胞凋亡和增殖有一定的影響。通過磁性粒子表面的涂層材料可以降低此方面的影響。因此在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)和臨床前期研究之前,選擇合適直徑的磁性粒子,有效的粒子表面涂層,對(duì)提高生物相容性至關(guān)重要[21]。

    基于磁性納米的有效選擇,國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn),將Fe3O4納米磁流體在體外與A549肺癌細(xì)胞共培養(yǎng),在交變磁場(chǎng)下進(jìn)行了作用。研究證實(shí),F(xiàn)e3O4在交變磁場(chǎng)的作用下可以升溫至42℃以上,能夠抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞周期S期。國內(nèi)學(xué)者對(duì)膠質(zhì)瘤、肝癌細(xì)胞同樣進(jìn)行了相關(guān)研究,結(jié)果同樣令人振奮[22]。

    2.2.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究基于磁流體熱療在體外的成功研究,學(xué)者們進(jìn)行了大量的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。主要研究方法將磁性粒子通過直接注射熱療和動(dòng)脈栓塞熱療。RENARD等[28]將超順磁的鐵氧化物 NPs(SPIONs)嵌入在二氧化硅微粒子凝膠中,通過直接的方法注射到乳腺導(dǎo)管癌CB17 SCID小鼠移植瘤中,外加磁場(chǎng)的磁場(chǎng)強(qiáng)度9 660/m、頻率144 Hz。結(jié)果表明,植入物的物理特性和微觀結(jié)構(gòu)可以通過選擇一個(gè)合適的聚合物和定制的溶劑組合影響來增加加熱能力[23]。

    研究發(fā)現(xiàn),納米粒子在體內(nèi)的生物分布也是影響磁流體熱療的一個(gè)重要的方面。GUTIERREZ等[29]將DMSA?MNP(300 μg Fe/mL)注入C57BL/6小鼠體內(nèi),每周2次,2周后在最后一次注射后1 h將小鼠安樂死。結(jié)果發(fā)現(xiàn),只有10%的注入量的在小鼠的組織中被檢測(cè)到,其余的粒子可能被代謝或經(jīng)器官排泄出體外。他們的研究結(jié)果表明磁性納米粒子表面的吸附劑改變了其生物分布,從而減少NPs的存在,降低了磁性納米粒子的毒性[24]。

    LEE等[25]研究發(fā)現(xiàn),磁流體中納米磁性粒子的形狀分布對(duì)磁場(chǎng)產(chǎn)熱也有較大的影響。將不同耦合CoFe2O4@Mn?Fe2O4的磁性粒子注射到人腦腫瘤U87MG小鼠移植瘤內(nèi)部,交流磁場(chǎng)(500 kHz、37.3 kA/m)作用10 min。連續(xù)觀察18 d,結(jié)果發(fā)現(xiàn),核心——?dú)づ萍{米磁性粒子組腫瘤完全消失,而另一組包裹藥物(阿霉素)在26 d后再次逐漸長大。進(jìn)一步進(jìn)行劑量研究比較核殼納米粒子的影響,發(fā)現(xiàn)磁性粒子劑量為75 mg組的腫瘤完全消除,需要實(shí)現(xiàn)相同的結(jié)果,阿霉素組需要300 mg的劑量。MARTINEZ?BOU?BETA等[26]也報(bào)道立方顆粒有較大的各向異性,與球形粒子相比,表面各向異性的有益作用提高了加熱功率。

    此外,納米磁性粒子的合成方法也會(huì)影響細(xì)胞毒性以及加熱能力[27]。近年來,有學(xué)者對(duì)新的生物磁性材料——細(xì)菌磁小體(bacterial magnetosomes,BMs)進(jìn)行了研究,證實(shí)BMs是一種在磁流體熱療應(yīng)用中非常有發(fā)展前景的熱介質(zhì)材料。將BMs注入到Bal/c小鼠體內(nèi),放置在300 kHz的頻率和場(chǎng)強(qiáng)度110 Gs交變磁場(chǎng)下作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),BMs實(shí)驗(yàn)組中所有老鼠活了下來,只有1只小鼠注射BMs后略有不安,但是在4 d后完全恢復(fù)。

    2.2.3 臨床前研究盡管磁性納米粒子熱療的前期工作有較多的研究,磁性粒子的合成、生物相容性、粒子的毒性以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有了較快的進(jìn)展,但是還沒有進(jìn)入臨床應(yīng)用。這可能是由于當(dāng)前一些技術(shù)的限制,如粒子在腫瘤部位特異性差,分布不均勻以及控制熱量在腫瘤分布等。在所有研究的粒子中,F(xiàn)e3O4和γ-Fe2O3已經(jīng)被用于臨床前實(shí)驗(yàn)研究,因?yàn)檫@些材料已經(jīng)被證明顯示低毒性及其代謝途徑非常明確。為了成功建立磁流體熱療的臨床治療裝置,德國的MagForce納米公司設(shè)計(jì)了一個(gè)交變磁場(chǎng)發(fā)生(MFH 300 FTM),這個(gè)磁場(chǎng)可以產(chǎn)生100 kHz、0~18 kA/m的磁場(chǎng)強(qiáng)度。它可用于治療人體任何位置惡性腫瘤[28]。

    大多數(shù)的臨床前試驗(yàn)是在兩種腫瘤患者中進(jìn)行的,即腦部腫瘤和前列腺癌。2003年3月,MAIER HAUFF等[29]進(jìn)行了第一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn),對(duì)14例患有原發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的終末期患者進(jìn)行治療。患者入組標(biāo)準(zhǔn)如下:年齡≥18歲;預(yù)期壽命>3個(gè)月;腫瘤直徑<5 cm;沒有多腔的增長,沒有金屬材料在腫瘤附近。所有患者接受瘤內(nèi)注射并接受4~10次的磁流體熱療,每次熱療時(shí)間為1 h,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腫瘤內(nèi)溫度達(dá)到42.4℃,患者的治療耐受性良好。2009年,LANDEGHEM等[30]報(bào)道3例患者在研究過程中由于疾病進(jìn)展而去世,通過尸檢發(fā)現(xiàn),磁性粒子分散腫瘤細(xì)胞壞死區(qū)域,范圍局限在注射的范圍。2010年,MAIER?HAUFF等[31]進(jìn)行了另一個(gè)臨床研究,對(duì)59例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行放療結(jié)合磁流體熱療,這項(xiàng)研究結(jié)果同樣證明,磁流體熱療結(jié)合分次立體定向放射治療在臨床上是有效的,能延長患者總的生存率。

    2005年,JOHANSSEN等[32]對(duì)一位67歲放療復(fù)發(fā)的前列腺癌患者進(jìn)行試驗(yàn)性治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在腫瘤內(nèi)部可以達(dá)到有效的溫度范圍。在隨后的一個(gè)臨床試驗(yàn)中,通過直接注射法對(duì)一組復(fù)發(fā)性前列腺癌患者進(jìn)行治療,患者接受每周6次,每次60 min的熱療,磁場(chǎng)強(qiáng)度為4~5 kA/m,結(jié)果發(fā)現(xiàn),90%的前列腺區(qū)域溫度可以升高至38.8~43.4℃,在隨后的隨訪研究中發(fā)現(xiàn),腫瘤區(qū)域的磁性粒子在17.5個(gè)月仍可檢測(cè)到,臨床觀察未見系統(tǒng)性毒性[33]。

    到目前為止,這項(xiàng)技術(shù)的限制因素是在高頻磁場(chǎng)的舒適性差和腫瘤內(nèi)部不規(guī)則熱量分布。相比之下,納米磁性粒子在前列腺區(qū)域的沉積持久性較好[34]。如果上述局限性得到解決和克服,那么磁流體熱療就可以安全地和放射治療相結(jié)合,在前列腺癌患者的治療中將發(fā)揮重要的作用。

    3 存在的問題及展望

    盡管磁流體熱療在惡性腫瘤的治療中具有很多的潛在發(fā)展前景,體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮,但是在進(jìn)入臨床治療中還有很長一段路要走,很多細(xì)節(jié)工作需要完善。首先是粒子如何精確導(dǎo)入到腫瘤內(nèi)部的技術(shù)問題,目前我們實(shí)驗(yàn)研究以及臨床前的治療試驗(yàn)多是經(jīng)過直接注射的方法來完成的,從而導(dǎo)致粒子在腫瘤內(nèi)部升溫不均勻。盡管有學(xué)者通過腫瘤的滋養(yǎng)血管來導(dǎo)入粒子到腫瘤內(nèi)部,理論上能使粒子在瘤體內(nèi)均勻分布,但是,實(shí)際上對(duì)于較大的腫瘤,瘤體內(nèi)部深處的血管相對(duì)貧乏,從而也會(huì)導(dǎo)致粒子分布不均,如何解決這一問題,需要更加深入的研究。

    第二個(gè)存在是問題是納米粒子質(zhì)量控制問題。目前我們實(shí)驗(yàn)用的納米粒子合成方法有多種多樣,表面包裹不同的涂層,使納米顆粒的成分越來越復(fù)雜。多變的粒子成分會(huì)造成粒子直徑的測(cè)量準(zhǔn)確性下降。從而導(dǎo)致粒子的物理測(cè)量參數(shù)下降。因此,需要制定統(tǒng)一的粒子制作和測(cè)量方法。

    第三個(gè)存在的問題是納米粒子的生物相容性。納米粒子的毒性主要有兩個(gè)方面:一個(gè)直接的毒性;另一個(gè)是納米顆粒保留在體內(nèi)的延遲毒性。直接的毒性可以通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來檢驗(yàn)。目前學(xué)者研究的多數(shù)鐵氧化物納米磁性粒子,實(shí)驗(yàn)證實(shí)生物相容性好。但是也有報(bào)道其他的磁性納米顆粒(金、碳納米管等),仍需要進(jìn)一步探索期生物相容性。

    總之,納米粒子介導(dǎo)的磁流體熱療作為一種新型的熱療方法,實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的熱療方法。研究過程中如果解決了納米粒子的毒性評(píng)估,優(yōu)化粒子性能使其能在瘤體內(nèi)均勻分布以及有效的沉積在腫瘤內(nèi)部等問題,有理由相信,它在不久的將來將真正成為腫瘤治療的綠色方法,造福廣大腫瘤患者。

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