透析液鈣濃度對(duì)血透患者血鈣、骨代謝和心血管系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

劉文瑞，路建饒

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海市第七人民醫(yī)院,上海200137)

關(guān)于透析液的鈣濃度一直以來(lái)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。20世紀(jì)60年代剛開始透析時(shí)推崇含鈣1.25 mmol/L的透析液，因?yàn)檫@個(gè)濃度最接近正常人血鈣水平，隨后發(fā)現(xiàn)，按此透析的患者普遍存在低鈣血癥，尤其是70年代，由于含鋁磷結(jié)合劑的大量使用，鈣的攝入減少，維持性血透(MHD)患者甲狀旁腺激素(PTH)水平顯著升高，透析液鈣濃度增至1.75 mmol/L。20世紀(jì)80年代開始，由于含鈣的磷結(jié)合劑、高鈣透析液以及骨化三醇的聯(lián)合應(yīng)用使高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化/血管鈣化的發(fā)生率大增，使得1.25 mmol/L低鈣透析液重新被應(yīng)用。20世紀(jì)90年代以來(lái)，由于不含鈣、鋁的新型磷結(jié)合劑以及維生素D類似物、鈣敏感受體促進(jìn)劑的陸續(xù)問(wèn)世，降血磷的同時(shí)可不再升高血鈣水平。是否需要適當(dāng)提高透析液鈣離子濃度再次成為爭(zhēng)議點(diǎn)[1，2]。本文就透析液鈣濃度對(duì)血液透析患者礦物質(zhì)骨代謝和血管鈣化影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鈣的生理平衡

鈣平衡是指鈣攝入與排泄之間的穩(wěn)定狀態(tài)[3]。一般來(lái)說(shuō)，正常飲食每天攝入的鈣含量在350～580 mg(不服用磷結(jié)合劑的情況下)，其中20～175 mg被吸收，結(jié)腸排泄的量約為每周25 mmol(1 000 mg)，從汗液中的排泄為103 mg/d。MHD患者的鈣代謝較為復(fù)雜，透析液鈣濃度對(duì)鈣代謝有影響，多種維生素D類似物影響小腸對(duì)鈣的吸收，擴(kuò)大的體內(nèi)鈣池影響軟組織鈣化。MHD患者體內(nèi)鈣平衡包括透析間期鈣攝入和透析過(guò)程中的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)兩個(gè)部分。血鈣以離子鈣和結(jié)合鈣兩種形式存在，約各占血清總鈣的一半。血液透析時(shí)，鈣離子的轉(zhuǎn)移主要取決于患者血清離子鈣和透析液鈣之問(wèn)的濃度差，若血鈣低于透析液的鈣離子濃度，則會(huì)透后升高，反之降低，如兩者相當(dāng)，則透析后無(wú)明顯變化。

2 透析鈣濃度對(duì)血鈣的影響

MHD患者鈣的吸收和流失取決于：①透析器入口處濃度梯度(即患者血離子鈣濃度與透析液鈣濃度差)；②超濾量(血液中蛋白濃縮及鈣的遷移)；③鈣交換池的活躍程度；④透析模式和時(shí)間。有研究報(bào)道在4h透析治療中，鈣流失或吸收的總量與透析液濃度的關(guān)系為：使用含鈣1.0 mmol/L的透析液將丟失578 mg血鈣，使用含鈣1.25 mmol/L透析液將丟失468 mg血鈣，使用含鈣1.5 mmol/L 透析液血鈣量變化為-204～293 mg，使用含鈣1.75 mmol/L 透析液血鈣增加308～879 mg[4]。值得注意的是，透析液鈣濃度通常較標(biāo)簽所示偏低10%～20%，因此血鈣1.25 mmol/L的患者接受含1.25 mmol/L血鈣的透析液透析后，普遍會(huì)發(fā)生鈣丟失，導(dǎo)致血鈣下降[5]。而在Bosticardo等[6]研究中，22例患者被予以低鈣(鈣濃度1.25 mmol/L)透析治療，其中僅12例達(dá)到負(fù)鈣平衡。

3 透析液鈣濃度對(duì)骨代謝的影響

骨代謝包括兩方面：①正常情況下，細(xì)胞調(diào)節(jié)骨代謝包括破骨細(xì)胞對(duì)骨的重吸收和成骨細(xì)胞促進(jìn)骨重構(gòu)。②在一個(gè)快速交換池中，骨粘連蛋白、骨鈣蛋白(OC)等非膠原蛋白與鈣離子結(jié)合、釋放，導(dǎo)致血鈣濃度的變化。而快速交換池吸收和最終礦化為骨質(zhì)的量取決于骨組織潛力。由于骨活檢為有創(chuàng)性檢查，目前臨床上仍通常根據(jù)血iPTH水平估計(jì)骨組織潛力，iPTH<150 ng/L可以預(yù)測(cè)低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病。OC是成熟成骨細(xì)胞合成的一種骨非膠原蛋白，與骨活檢骨組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)顯著正相關(guān)，因此亦能反映成骨細(xì)胞的活性和骨轉(zhuǎn)換水平。

鈣的聚集平衡取決于鈣梯度、PTH水平及OC水平。Karohol等[7]認(rèn)為，在高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病患者體內(nèi)，骨表面可能有某些表達(dá)升高的非膠原鈣結(jié)合蛋白，使患者在透析過(guò)程中更易于丟失鈣。而快速交換池對(duì)血鈣的吸收或動(dòng)員亦受血磷(減少流失)、酸中毒(減少流失)、高齡、糖尿病等影響。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患者多為高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病，升高的PTH激活成骨和破骨細(xì)胞，使二者增生活躍，骨合成和分解代謝增強(qiáng)，骨重構(gòu)增加。對(duì)于SHPT患者，宜使用鈣濃度稍高于患者血中離子鈣濃度的透析液(1.35～1.75 mmol/L)[8]。同樣，使用低鈣(1.25 mmol/L)透析液同時(shí)，增加維生素D類似物及含鈣的磷結(jié)合劑劑量，也可以部分控制PTH[9]。但增加維生素D類似物劑量同樣有升高血磷的副作用。

低iPTH患者可能存在低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，由于骨形成和重吸收率下降，對(duì)鈣的緩沖能力和處理額外鈣負(fù)荷能力下降，因此更易導(dǎo)致異位鈣化，如動(dòng)脈鈣化，從而增加病死率。Basole等[10]的研究中，兩個(gè)階段治療分別使用3種不同鈣濃度透析液。使用鈣濃度>1.25 mmol/L透析液治療的患者，血鈣均不同程度升高，PTH不同程度下降；而透析液鈣濃度1.25 mmol/L組PTH水平升高。在另一項(xiàng)為期6個(gè)月的研究中，85例患者降低透析液鈣濃度(由1.5 mmol/L降至1.375 mmol/L)后，血鈣濃度下降，PTH及阿法骨化醇的用量升高[11]。降低透析液鈣濃度由1.75至1.5 mmol/L及由1.5至1.25 mmol/L，分別可以使患者血鈣降低2.5%和1.7%，血磷升高11%和12%，堿性磷酸酶升高12%和10%，PTH升高138%和175%[12]。Lu等[13]的研究提示，1.5 mmol/L鈣濃度透析液可能引起低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病以及血管鈣化，而血PTH<100 mmol/L的老年患者，使用1.25 mmol/L透析液治療可以提高血PTH。因此，對(duì)于低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的MHD患者來(lái)說(shuō)，使用1.25 mmol/L透析液治療可以提高血PTH，改善骨轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)。

國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)前瞻性研究將285例行血液透析的患者分為兩組，透析液鈣濃度由1.5 mmol/L調(diào)整為1.75 mmol/L治療后，血鈣濃度上升，PTH水平下降，血磷水平下降[8]。相應(yīng)的提高透析液鈣濃度由1.25至1.5 mmol/L及由1.5至1.75 mmol/L，分別致患者血鈣水平升高2.2%和1.7%，血磷降低7%和9%，堿性磷酸酶降低10%和20%，PTH降低50%和62%。

總之，多數(shù)研究表明含鈣<1.25 mmol/L透析液能降低血鈣水平，提高血PTH濃度，改善低轉(zhuǎn)運(yùn)腎性骨??；含鈣>1.5 mmol/L的透析液能提高血鈣水平，抑制血PTH濃度，有助于高轉(zhuǎn)運(yùn)腎性骨病的治療，但易導(dǎo)致異位鈣化。

4 透析液鈣濃度對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

4.1 血管鈣化 MHD患者的血管鈣化是MBD的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是其死亡的主要原因。其中冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)的病因復(fù)雜，病死率高，是否可逆仍不明確。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但一般認(rèn)為與透析時(shí)間、貧血、高同型半胱氨酸血癥、血管內(nèi)皮功能紊亂、慢性微炎癥狀態(tài)及礦物質(zhì)代謝異常，特別是鈣代謝相關(guān)[14]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入了iPTH≤300 pg/mL血液透析患者425例，將其按透析液鈣濃度分為低鈣組(使用含鈣1.75 mmol/L以下的透析液)或高鈣組(使用含鈣1.75 mmol/L以下的透析液)，24個(gè)月后低鈣組CAC進(jìn)展率明顯低于高鈣組，低鈣組低轉(zhuǎn)化腎性骨病發(fā)病率降低而高鈣組無(wú)明顯變化，低鈣組骨形成率,、骨小梁厚度和骨容量明顯高于高鈣組，認(rèn)為結(jié)論低鈣透析延緩iPTH≤300 pg/ml HD患者CAC進(jìn)展，改善骨轉(zhuǎn)運(yùn)[15]。Lu等[13]研究表明含鈣1.25 mmol/L透析液能改善血透患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度和腹主動(dòng)脈鈣化指數(shù)。Gonzalez-Parra等[16]的研究提示，根據(jù)透析前血清鈣濃度來(lái)制定個(gè)體化透析液鈣濃度治療，可防止透析后血清鈣和PTH水平波動(dòng)?？偟膩?lái)說(shuō)，透析液鈣濃度對(duì)血管鈣化的作用仍不明確。對(duì)于動(dòng)脈鈣化的透析患者來(lái)說(shuō)，最佳的透析液鈣濃度仍不清楚，應(yīng)尋求適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)值來(lái)達(dá)到鈣平衡，特別是對(duì)于診斷為無(wú)動(dòng)力型骨病的患者，應(yīng)采取其他減少鈣吸收的措施。對(duì)于高鈣血癥患者應(yīng)采用含鈣≤1.25 mmol/L的透析液。

4.2 血管硬化 動(dòng)脈硬化導(dǎo)致動(dòng)脈的順應(yīng)性降低而脈壓增高。頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度(CFPWV) 是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。透析液鈣濃度變化的長(zhǎng)期效應(yīng)還不明確。有研究顯示血液透析患者通過(guò)不同鈣濃度透析液(1.0、1.25、1.375和1.5 mmol/L)治療8個(gè)月后，組間脈搏波速度(頸徑向)并沒(méi)有明顯不同。增強(qiáng)指數(shù)及中心動(dòng)脈壓并沒(méi)有改變。但最低鈣濃度透析患者血磷及PTH水平最高，并較最高鈣濃度透析組需要更多地磷結(jié)合劑[18]。一個(gè)類似的為期6個(gè)月的研究中，分別用1.125 mmol/L和1.375 mmlo/L鈣濃度透析液治療，1.375 mmol/L鈣濃度透析液組患者CFPWV并沒(méi)有顯著增加[19]。但降低透析液鈣濃度(1.75 mmol/L降至1.5 mmol/L)治療6個(gè)月，血鈣降低、胎球蛋白水平升高、CFPWV增加[20]。

4.3 透析中低血壓 30%的患者透析治療中可能發(fā)生低血壓。雖然其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但由于增加透血清離子鈣濃度可以增加體循環(huán)血管阻力及心輸出量，透析液鈣濃度在其中可能起著非常重要的作用[21]。在一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究中，透析液鈣濃度最低的治療組患者透前/透后平均動(dòng)脈壓降幅最大(7 mmHg)[22]。但也有報(bào)道針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的MHD患者，應(yīng)用不同鈣濃度透析液未觀測(cè)到血壓明顯差異[23]。

4.4 猝死 ESRD患者猝死的發(fā)生率各家報(bào)道差異較大，為0.40% ～10.04%[24]。其中透析液電解質(zhì)濃度，特別是低鉀和低鈣影響心肌動(dòng)作電位以及QT間期延長(zhǎng)導(dǎo)致的心律失常，可能在猝死中有重要作用。Pun等[22]的研究中患者分別用不同鈣濃度(1.25、1.5、1.75 mmol/L)及不同鉀濃度(2、3 mEq/L)透析液治療，使用2.0 mEq/L鉀及1.25 mmol/L鈣濃度透析液治療的患者中觀察到的平均Q-T間期最長(zhǎng)，56%患者QT間期>440 ms。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，透析液鈣濃度越低，QT間期越長(zhǎng)。QT間期延長(zhǎng)始于血液透析過(guò)程，一直持續(xù)到透析結(jié)束后幾小時(shí)，這就能夠解釋部分心源性猝死發(fā)生在透析間期[25]。然而，也有不同的報(bào)道。Kim等[26]通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究觀察了1 182例血透患者事件性疾病的發(fā)生率，其中高鈣(3.5 mEq/L)透析液182 例(15.4%)、中鈣透析液(3.0 mEq/L)701例 (59.3%)、低鈣(2.5～2.6)透析液299例(25.3%)，平均隨訪16個(gè)月。結(jié)果表明高鈣組全因死亡率明顯高于中鈣組(HR為2.23, 95%CI： 1.28～3.90,P=0.005) 和低鈣組(HR為3.67, 95%CI： 1.78～7.55,P<0.001) 。高鈣組心血管和感染相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)明顯高于低鈣組(分別為HR為3.25, 95%CI： 53～6.89,P=0.002和HR為2.77, 95%CI： 1.29～5.94,P=0.009)。

綜上所述，透析過(guò)程中鈣的交換量取決于透析液鈣濃度，患者血中離子鈣水平，超濾量及骨交換池的活力。調(diào)節(jié)透析液鈣濃度可影響患者血鈣、磷、PTH水平變化，導(dǎo)致骨組織學(xué)改變，甚至可能影響心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。除非獲得明確的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)，目前最佳的透析液鈣濃度還應(yīng)該結(jié)合患者具體情況考慮，包括評(píng)估患者口服鈣劑量、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的類型及心血管情況。一般認(rèn)為，低鈣透析能減少高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，能改善被過(guò)度抑制的甲狀旁腺功能和低轉(zhuǎn)化性腎性骨病，改善高血壓，允許服用更大劑量的維生素D和含鈣的磷結(jié)合劑。尤其適用于高鈣、低甲狀旁腺激素患者。但治療中要注意低鈣透析會(huì)出現(xiàn)負(fù)鈣平衡，刺激甲狀旁腺激素分泌，透析中易出現(xiàn)低血壓，發(fā)生心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)，避免使用于甲狀旁腺功能亢進(jìn)和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)的患者。高鈣透析能改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，抑制甲狀旁腺激素，減少甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生和發(fā)展，但其易導(dǎo)致高鈣血癥、血管和組織鈣化，限制維生素D和含鈣磷結(jié)合劑的使用。目前國(guó)內(nèi)外指南均推薦血液透析液鈣濃度為1.25～1.50 mmol/L。

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