肝硬化中重度食管胃底靜脈曲張診斷技術(shù)現(xiàn)狀及研究進展

朱岳智，王愛麗，張金娣，牛瓊

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東濱州256603)

食管胃底靜脈曲張是肝硬化常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為50%～60%。約3/4的中重度食管胃底靜脈曲張會發(fā)生破裂出血[1]，治療難度大，患者預后兇險。既往研究顯示，對中重度食管胃底靜脈曲張進行初級預防治療可使出血風險降低15%～50%[2]。目前，確診中重度食管胃底靜脈曲張及其危險程度通常采用上消化道內(nèi)鏡及肝靜脈壓力梯度(HVPG)檢查，但上消化道內(nèi)鏡及HVPG檢查均為侵入性診斷技術(shù)，其檢查過程患者痛苦大、安全程度低，易使患者產(chǎn)生焦慮感及恐懼感，甚至導致檢查中斷。因此，尋找非侵入性診斷技術(shù)確定中重度食管胃底靜脈曲張以減少侵入性診斷技術(shù)的應(yīng)用意義重大。現(xiàn)結(jié)合文獻就肝硬化食管胃底靜脈曲張診斷技術(shù)的現(xiàn)狀及研究進展作一綜述。

1 侵入性診斷技術(shù)

1.1 上消化道內(nèi)鏡(UGD)檢查 UGD檢查是目前診斷食管胃底靜脈曲張并確定出血風險(大尺寸、紅色征等)的金標準，既有助于評估食管胃底靜脈曲張程度，又能對肝硬化中重度食管胃底靜脈曲張早期采取干預性內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)治療，具有其他技術(shù)不可替代的優(yōu)勢。因此，所有新診斷的肝硬化患者均建議行UGD檢查篩查食管胃底靜脈曲張。但由于UGD檢查僅能觀察到黏膜及黏膜下曲張血管，對于壁外靜脈、貫通靜脈或門靜脈其他側(cè)支循環(huán)存在的曲張靜脈不能明確診斷。

1.2 超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查 EUS檢查是目前診斷食管胃底靜脈曲張并判斷其程度的金標準，既有助于篩查、評估食管胃底靜脈曲張程度，又可用于治療曲張靜脈破裂出血。EUS檢查是在UGD檢查的基礎(chǔ)上結(jié)合超聲成像技術(shù)，實時測量曲張靜脈的壁厚和半徑，并可清晰顯示曲張靜脈表面微小的瘤狀凸起，通過曲張靜脈穿刺可獲得曲張靜脈壁張力，對預測肝硬化中重度食管胃底靜脈曲張首次出血及再次出血具有較高的臨床價值[3]，但曲張靜脈穿刺具有較高的出血風險。雖然近年在測量靜脈內(nèi)壓力的微創(chuàng)技術(shù)上得到長足發(fā)展，但由于需要專門的設(shè)備和技術(shù)人員，該技術(shù)并不能在EUS檢查的基礎(chǔ)上廣泛應(yīng)用。

1.3 HVPG檢查 HVPG作為一個反映曲張血管管壁張力的指標，是反映門靜脈壓力的金標準。當HPVG為5～10 mmHg時，雖然門靜脈壓力已經(jīng)升高，但在臨床上并不會出現(xiàn)癥狀，為亞臨床型門脈高壓癥；當HVPG≥10 mmHg時，為臨床型門脈高壓癥[4]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，當HVPG≤12 mmHg或較基線下降≥20%時，一般不會發(fā)生曲張靜脈破裂出血，當HVPG≤8 mmHg時，可控制頑固性腹水形成。故降低HVPG可降低曲張血管管壁張力，進而降低其破裂出血的風險。此外，HVPG還是目前評估肝硬化患者臨床預后的最佳指標之一[2]。但HVPG檢查是一種有創(chuàng)性檢查，在穿刺測壓過程中易出現(xiàn)穿刺部位出血、血腫及自限性室上性心律失常等，臨床醫(yī)師需經(jīng)過嚴格的操作訓練才能熟練掌握，故HVPG檢查還不能成為臨床常規(guī)手段，尤其是基層醫(yī)療機構(gòu)。

2 非侵入性診斷技術(shù)

2.1 實驗室檢查 實驗室檢查主要包括直接血清標志物和間接血清標志物。直接血清學標志物是指檢測細胞外基質(zhì)合成或降解的產(chǎn)物以及調(diào)劑其產(chǎn)生或修飾的酶，如透明質(zhì)酸、血清膠原酶等。間接血清學標志物是指血常規(guī)、常規(guī)血生化等相關(guān)指標，如FIB-4、轉(zhuǎn)氨酶、PLT和白蛋白等。上述直接或間接血清學標記物組合即可構(gòu)成肝硬化中重度食管胃底靜脈曲張的非侵入性診斷方法。這些組合中最常用的指標為終末期肝病模型(MELD)、肝纖維測試(FT)、PLT計數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等[5]。

2.1.1 MELD MELD由Mayo TIPS模型改良而來，MELD分值=3.8×Loge[膽紅素(mg/dL)]+11.2×Loge(INR)+9.6×Loge[血肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：膽汁性或酒精性肝硬化為0，其他為1)。該模型可用于評估終末期肝病患者的死亡風險，還可作為疾病嚴重程度的指標[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，MELD分值及3個月MELD分值的變化值(ΔMELD)與中重度食管胃底靜脈曲張密切相關(guān)；二者受試者工作特征曲線下面積(AUC)均>0.9，尤其是ΔMELD更敏感，其AUC為0.94，敏感性為94.7%，特異性為90.4%。當MELD分值持續(xù)升高時，其曲張靜脈破裂出血的發(fā)生率遠遠高于MELD分值較低或MELD分值穩(wěn)定者[7]。Rye等[8]研究認為，MELD分值能夠預測食管胃底靜脈曲張(其AUC為0.91)，但對于靜脈曲張程度及其出血風險的預測準確性較低(AUC為0.65)。MELD能否成為國內(nèi)診斷中重度食管胃底靜脈曲張存在及預測其出血風險的非侵入性指標，仍待進一步臨床研究證實。

2.1.2 FT FT是由α2巨球蛋白、結(jié)合珠蛋白、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、載脂蛋白A1、總膽紅素和丙氨酸6種血清學指標構(gòu)成。FT對慢性病毒性肝炎、慢性酒精性肝病等引起的慢性肝硬化患者中重度食管胃底靜脈曲張具有較高的預測價值(AUC為0.85～0.90)。近期研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T預測食管胃底靜脈曲張程度較PLT計數(shù)、凝血酶原時間更具價值[9，10]。當非侵入性診斷模型納入FT時，F(xiàn)T不僅可反映肝硬化患者肝功能狀態(tài)，還可提高中重度食管胃底靜脈曲張診斷的準確性，進而減少患者內(nèi)鏡檢查次數(shù)。

2.1.3 PLT計數(shù) 肝硬化患者PLT數(shù)量變化可能是由門靜脈高壓、免疫介導或PLT生成素合成減少所致。一項對5 235例肝硬化患者的研究認為，PLT計數(shù)與脾臟長徑比值可用于預測食管胃底靜脈曲張的非侵入性指標，當該比值<909時可排除食管胃底靜脈曲張，但仍有7%的漏診率[11]。英國胃腸病學會肝臟分會發(fā)布的最新Baveno Ⅵ共識提出，當PLT計數(shù)>150×109/L時，結(jié)合肝臟硬度測量可判斷食管胃底靜脈曲張程度，使患者減少或避免上消化道內(nèi)鏡檢查[12]。由此認為，PLT計數(shù)可作為確定中重度食管胃底靜脈曲張存在及預測其出血風險的必要指標，但由于國內(nèi)對其截斷值缺少統(tǒng)一標準，需要進一步驗證適合國內(nèi)不同病因所致肝硬化患者PLT計數(shù)的截斷值。

2.1.4 HOMA-IR 肝臟是胰島素代謝的重要器官，肝硬化患者常合并糖代謝異常，60%～80%的肝硬化患者存在胰島素抵抗，而糖代謝紊亂程度與肝硬化嚴重程度具有相關(guān)性[13]。Kraja等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR>4聯(lián)合PLT計數(shù)診斷中重度食管胃底靜脈曲張程度的敏感性為90.1%、特異性為71.0%。因此認為，HOMA-IR結(jié)合PLT計數(shù)對確定食管胃底靜脈曲張程度及預測其出血風險具有較好的臨床前景。

2.2 影像學檢查

2.2.1 瞬時彈性成像技術(shù)(TE) TE是一種新型、無創(chuàng)、安全和易于操作的檢查方法，在過去幾年中，一直被用于肝硬化及肝纖維化的測量。與傳統(tǒng)采用HVPG檢查測量門靜脈壓力相比，TE能提供更多直接測量肝纖維化的方法，其中肝臟硬度瞬時彈性成像(LSM)對門靜脈高壓的診斷價值較高(AUC>0.93)。盡管LSM不是判斷食管胃底靜脈曲張程度的最佳方法，但當LSM<20 kPa、PLT計數(shù)>150×109/L時，應(yīng)用Baveno Ⅵ標準可以排除98%的中重度食管胃底靜脈曲張患者，15%～25%的患者可避免內(nèi)鏡檢查[15，16]。但對于應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑患者，由于血液動力學已發(fā)生改變，其LSM變化不能反映HVPG變化，故TE不能確定其食管胃底靜脈曲張程度及預測其出血風險。Jangouk等[9]研究發(fā)現(xiàn)，MELD分值>6分、PLT計數(shù)>150×109/L與LSM<20 kPa、PLT計數(shù)>150×109/L診斷中重度食管胃底靜脈曲張具有相同的敏感性和特異性，但該研究對象僅局限于北美洲、歐洲等白種人，國內(nèi)能否用MELD替代LSM尚無相關(guān)研究，需進一步研究證實。

2.2.2 聲輻射力脈沖成像技術(shù)(ARFI) ARFI可通過肝臟B超掃描，使用聚焦超聲波向指定區(qū)域發(fā)射短程低頻脈沖，通過追蹤橫向剪切波的傳播速度估測肝纖維化程度[17]。ARFI測得的肝臟及脾臟橫向剪切波速度均與HVPG檢查測量的門靜脈壓力具有相關(guān)性，尤其是當脾臟橫向剪切波速度為3.18 m/s時，其診斷中重度食管胃底靜脈曲張的AUC為0.90，敏感性為77%，特異性為100%[18]。肝硬化可導致脾臟硬度均勻增加，故脾臟硬度測量結(jié)果可能比LSM更準確、可靠。ARFI既可對肝硬化患者門靜脈高壓癥進行初步篩查，也可用于診斷中重度食管胃底靜脈曲張并預測其出血風險，進而減少肝硬化患者內(nèi)鏡檢查次數(shù)。

2.2.3 二維剪切波彈性成像(2D-SWE) 2D-SWE是應(yīng)用彩色多普勒超聲中高聚焦短時聲脈沖使不同部位肝組織產(chǎn)生位移，通過顏色編碼實現(xiàn)對肝組織彈性的實時測量。該技術(shù)是對現(xiàn)有診斷與檢測技術(shù)的重要補充，并且無需額外增加設(shè)備。但與TE和ARFI不同，2D-SWE與HVPG具有中等相關(guān)性(r為0.65～0.76，P<0.05)，其診斷肝硬化患者食管胃底靜脈曲張存在的價值(AUC為0.82～0.90)與TE類似[17]。但目前臨床尚缺少應(yīng)用2D-SWE診斷中重度食管胃底靜脈曲張及預測其出血風險的研究。

2.2.4 應(yīng)變彈性成像(SE) SE測量由應(yīng)力引起的組織變形或應(yīng)變。SE不能提供肝臟或脾臟硬度的定量測量，而是具有更高或更低肝臟或脾臟硬度的定性測量，通過顏色編碼的映射顯示，在大多數(shù)系統(tǒng)中常規(guī)從紅色(軟組織)轉(zhuǎn)變到藍色(硬組織)；SE不受肝炎、黃疸及臟器瘀血的影響[19]。有研究顯示，當SE中脾臟彈性值為8.24時，其診斷中重度食管胃底靜脈曲張的AUC為0.90，敏感性為96%，特異性為85%[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，SE中脾臟彈性值與HVPG具有較高的相關(guān)性(r=0.85，P<0.01)[20]。由此認為，SE可作為評估門靜脈壓力變化、確定存在中重度食管胃底靜脈曲張及預測其出血風險的預測因子。此外，由于SE與HVPG相關(guān)性較高，還可能有助于監(jiān)測中重度食管胃底靜脈曲張的進展，減少肝硬化食管胃底靜脈曲張患者內(nèi)鏡檢查次數(shù)。

2.2.5 彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲是一種常規(guī)的門脈系統(tǒng)檢查技術(shù)，可同步檢測門靜脈血流動力學變化、充血指數(shù)及腹部側(cè)支循環(huán)的存在，但其確定中重度食管胃底靜脈曲張存在的價值不能令人滿意[21]。如脾臟腫大在檢測門脈高壓或中重度食管胃底靜脈曲張時具有高敏感性、低特異性表現(xiàn)，而對腹部門脈系統(tǒng)檢測時具有低敏感性、高特異性表現(xiàn)[22]。門靜脈血流動力學變化可直接影響食管胃底靜脈曲張的嚴重程度，其變化早于靜脈曲張和脾臟腫大，當門靜脈血流速度<15 cm/s時，其確定中重度食管胃底靜脈曲張存在的敏感性為88%、特異性為64%[22，23]。由于單獨應(yīng)用超聲監(jiān)測中重度食管胃底靜脈曲張進展及預測其出血風險存在較大差異，故必須與其他檢查結(jié)合。

2.2.6 計算機斷層掃描(CT) CT作為肝硬化患者的常規(guī)檢查，不僅可評估肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的存在，如肝癌、門靜脈血栓形成和腹水等，還可對食管胃底靜脈曲張進行分類，發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)鏡無法檢出的食管胃底靜脈曲張及腔外病變。有研究顯示，CT診斷食管胃底靜脈曲張的AUC約為0.835，敏感性和特異性分別為75.56%、71.43%；CT診斷中重度食管胃底靜脈曲張的AUC為0.863，敏感性為84%～100%，特異性90%～100%[24，25]。結(jié)合當前研究，我們認為CT對輕度食管胃底靜脈曲張的診斷精確度低，對中重度食管胃底靜脈曲張的診斷精確度較高。

2.2.7 磁共振彈性成像(MRE) 多普勒彩色超聲和CT等影像技術(shù)存在較差的敏感性和再現(xiàn)性等因素，且CT有暴露于電離輻射的風險。因此，MRE逐漸成為慢性肝病和門靜脈高壓的首選影像技術(shù)。MRE是一種基于MRI技術(shù)，通過對肝臟剪切波的定量測量，完成肝纖維化分級[26]。Guo等[27]研究顯示，包括肝臟結(jié)構(gòu)和血液動力學變化在內(nèi)的定量信息可有助于評估門靜脈高壓。表明HVPG與肝臟縱向弛豫時間、脾動脈速度及腸系膜上動脈血流速度顯著相關(guān)(r=0.90，P<0.01)，MRE診斷中重度食管胃底靜脈曲張的AUC為0.93，敏感性為77%，特異性為100%。因此，肝臟縱向弛豫時間測量、肝硬度測量及血流動力學檢測可作為HPVG在臨床檢測中的替代指標，并可在臨床實踐中作為確定中重度食管胃底靜脈曲張及預測其出血風險的非侵入性診斷技術(shù)。

總之，侵入性診斷技術(shù)仍是確定中重度食管胃底靜脈曲張存在的金標準，但由于存在諸多限制，未能廣泛普及。由于非侵入性診斷技術(shù)及具有低風險、低成本、易隨訪等優(yōu)點，近年來對非侵入性診斷技術(shù)研究的報道隨之增多，在預測中重度食管胃底靜脈曲張的發(fā)生及出血風險的作用越來越受到關(guān)注，但其診斷準確性不高，所用指標的截斷值多采用歐洲及美國標準，在國內(nèi)仍缺乏統(tǒng)一診斷標準。因此，隨著對非侵入性診斷技術(shù)準確性研究的深入，其敏感性和特異性逐漸提高，將為中重度食管胃底靜脈曲張的臨床無創(chuàng)診斷和指導治療提供依據(jù)。

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