干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SOX2與非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

王永芳 張春芳 陳昊

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港市第一人民醫(yī)院病理科（江蘇連云港 222002）

1990年，SINCLAIR等［1］首次在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了睪丸決定因子Y染色體性別決定區(qū)（sex?determining region Y，SRY）基因，SRY含有獨(dú)特的高遷移率族結(jié)構(gòu)域（pro?tein，group mobility high，HMG）。伴隨著SRY基因的發(fā)現(xiàn)，誕生了一個(gè)新的基因家族，即SOX（sex?determining region Y［SRY］?box）家族，迄今為止，已經(jīng)在小鼠和人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了20余種不同的SOX基因［2］。SOX2基因作為SOX家族的重要成員參與了多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展，近年來(lái)有研究顯示，SOX2在多種組織中異常表達(dá)，且在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起到重要調(diào)節(jié)作用。與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，本文就SOX2的結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn)，及其與人體惡性腫瘤尤其是非小細(xì)胞肺癌發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制作一綜述。

1 SOX2的結(jié)構(gòu)及功能特征

SOX2基因位于染色體3q26.3?q27上，屬于SOXB1系列（還包括SOX1和SOX3），編碼由317個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)［3］。SOX2蛋白通常與DNA在小溝處結(jié)合，并引起DNA雙螺旋以80°彎曲。和大多數(shù)SOX基因一樣，SOX2為單外顯子結(jié)構(gòu)，不形成基因簇，而隨機(jī)分散于整個(gè)基因組，由3個(gè)主要區(qū)域組成：N?末端，HMG?box DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和C?末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。其中，HMG結(jié)構(gòu)域作為主要的功能區(qū)與DNA靶序列（A/T）（A/T）CAA（A/T）G特異性的結(jié)合，并可以與核輸入信號(hào)及核輸出信號(hào)一起參與SOX2的自身調(diào)節(jié)。C?末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域包含了一段富含絲氨酸的序列，主要負(fù)責(zé)結(jié)合啟動(dòng)子，導(dǎo)致其靶基因的激活或抑制。在脊椎動(dòng)物SOX2 mRNA 3′非翻譯區(qū)（3′un?trans?lated region，3′UTR）中存在4段非常保守的富含AU的區(qū)域，SOX2的3′UTR可能參與了其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2既可以直接與DNA靶點(diǎn)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，還可以與其他蛋白形成復(fù)合物，該蛋白復(fù)合物可作為轉(zhuǎn)錄激活劑維持胚胎干細(xì)胞未分化狀態(tài)和自我更新能力［4］。SOX2作為一種分子“變阻器”，一方面，可以控制多能干細(xì)胞的活性，在維持正常干細(xì)胞特性、決定譜系命運(yùn)和將體細(xì)胞重編程具有多能性中起關(guān)鍵作用。另一方面，SOX2還可以作為癌基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要的調(diào)控作用，其基因突變或表達(dá)異常與多種癌前病變及腫瘤的生物學(xué)行為相關(guān)。

2 SOX2與人體多種惡性腫瘤

許多研究發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞和惡性腫瘤干細(xì)胞有著相似的調(diào)節(jié)機(jī)制，而維持干細(xì)胞特性的調(diào)節(jié)因子（如SOX2、OCT4與NANOG等）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如Wnt、BMP與Notch等）在腫瘤形成過(guò)程中均起著至關(guān)重要的作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) SOX2過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)肺癌［5］、卵巢癌［6］、乳腺癌［7］和頭頸鱗癌［2］等多種腫瘤細(xì)胞的增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移。在卵巢癌細(xì)胞中SOX2可能直接與β?catenin結(jié)合并激活Wnt/β?catenin通路來(lái)維持卵巢癌的腫瘤干細(xì)胞特性［6］。LIU等［7］使用包括細(xì)胞培養(yǎng)、shRNA介導(dǎo)的敲低、創(chuàng)傷愈合、集落形成、異種移植物和尾靜脈注射等多種體外和體內(nèi)試驗(yàn)、并使用蛋白質(zhì)印跡、免疫染色、微陣列和實(shí)時(shí)PCR來(lái)確定蛋白質(zhì)和miRNA水平的變化，從而研究SOX2在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用，最終他們發(fā)現(xiàn)了一種新型的由SOX2介導(dǎo)的調(diào)控軸，通過(guò)降低腫瘤抑制候選物3（TUSC3）的蛋白水平的表達(dá)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。但在胃癌細(xì)胞的研究中，CHEN 等［8］運(yùn)用 Western blot和 real?time PCR兩種方法均發(fā)現(xiàn)較之于正常的胃組織，SOX2在胃癌細(xì)胞中的蛋白及mRNA的表達(dá)均下調(diào)，并且胃癌組織中高表達(dá)SOX2的患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療效果和預(yù)后方面優(yōu)于低表達(dá)者，他們認(rèn)為SOX2通過(guò)上調(diào)P21的表達(dá)而抑制了胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。SARKAR等［9］也發(fā)現(xiàn)在小鼠模型，SOX2基因可以通過(guò)抑制Tcf/Lef依賴性靶點(diǎn)從而抑制過(guò)度激活的Wnt/β?catenin信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)限制胃腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，起到類似抑癌基因的作用。而在肺癌，BAL?SARA等［10］薈萃分析顯示SOX2是多基因致癌驅(qū)動(dòng)器3q25?27擴(kuò)增子的驅(qū)動(dòng)基因，可通過(guò)控制細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化促進(jìn)肺癌的發(fā)生，其過(guò)表達(dá)可增加肺癌細(xì)胞遷移和集落形成，相反，敲除SOX2基因則可限制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制其轉(zhuǎn)移能力。鑒于以上不盡相同的研究結(jié)果，說(shuō)明SOX2對(duì)腫瘤的調(diào)節(jié)作用，并非通過(guò)單一途徑，而是涉及較為復(fù)雜的多因子、多通路的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并且可能受不同組織微環(huán)境的影響，提示仍需要大宗數(shù)據(jù)、更深入多樣的研究方法，多方位地探索其信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)及分子作用機(jī)制。

3 SOX2與非小細(xì)胞肺癌

3.1 腫瘤干細(xì)胞在肺癌發(fā)生中的作用及SOX2在肺癌中的表達(dá)自20世紀(jì)90年代BONNET等［11］分離自急性髓樣白血病患者的CD34+/CD38-細(xì)胞亞群能在非肥胖糖尿病/重度聯(lián)合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠模型中重新形成急性髓樣白血病以來(lái)，腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)不斷被完善，該學(xué)說(shuō)提出腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤組織中小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞亞群，并能通過(guò)不對(duì)稱分裂，產(chǎn)生保留有相同性質(zhì)的腫瘤干細(xì)胞以及不同分化程度的、非致瘤性腫瘤細(xì)胞。為解釋腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性提供了一條新思路。近年來(lái)的研究在乳腺、腦、前列腺、卵巢、結(jié)腸、肝臟、肺和胰腺等實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的腫瘤干細(xì)胞［12］。在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，肺癌干細(xì)胞可能扮演了重要的角色，在腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、抗化療藥物等方面發(fā)揮作用。與胚胎發(fā)育或分裂分化相關(guān)的信號(hào)主要通路如Notch通路、Hedgehog通路、Wnt通路、STAT3通路和PI3K通路的異常激活，以及Oct4、SOX2和Nanog這三種胚胎干細(xì)胞自我更新的核心轉(zhuǎn)錄因子，和與肺癌的發(fā)生及惡性轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系［13］。2005年，KIM等［14］構(gòu)建的經(jīng)典的肺細(xì)支氣管干細(xì)胞小鼠模型，通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)研究有力的證明，在正常的肺組織中具有一種同時(shí)表達(dá)AT2細(xì)胞特異性標(biāo)記和Clara細(xì)胞特異性表面抗原的雙陽(yáng)性細(xì)胞，類似于干細(xì)胞的特性，他們稱之為細(xì)支氣管干細(xì)胞，該細(xì)胞可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌。LEUNG等［15］檢測(cè)出CD44+肺癌細(xì)胞株可以表達(dá)干細(xì)胞多能性基因Oct4、SOX2/POU5F1、NANOG，而CD44-細(xì)胞則不能，此外，分選出的CD44+肺癌細(xì)胞株對(duì)順鉑更加耐藥，且更容易在動(dòng)物模型上種瘤成功。SOX2作為關(guān)鍵的胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，在維持干細(xì)胞的多能性、增殖、自我更新和多向分化方面具有重要作用，其異常表達(dá)可能與肺癌的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。

SOX2的表達(dá)與肺癌的病理類型密切相關(guān)，在肺癌的不同病理學(xué)亞型中，其表達(dá)情況有所不同，其表達(dá)上調(diào)在鱗狀細(xì)胞癌較為顯著［16］。雷艷等［17］研究結(jié)果表明SOX2蛋白在癌組織的陽(yáng)性表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于癌旁組織的表達(dá)量，且在鱗癌（87%）中的陽(yáng)性率明顯高于腺癌（71%）。WILBERTZ等［18］應(yīng)用熒光原位雜交和免疫組化方法檢測(cè)來(lái)自瑞士蘇黎世（250例腺癌和262例鱗狀細(xì)胞癌）和美國(guó)紐約（325例腺癌和54例鱗狀細(xì)胞癌）兩個(gè)獨(dú)立群體的肺癌患者共891例的SOX2基因擴(kuò)增和SOX2蛋白表達(dá)狀態(tài)，數(shù)據(jù)顯示SOX2在8%的蘇黎世（16/210）和紐約（4/49）鱗狀細(xì)胞癌呈高水平的擴(kuò)增，而沒(méi)有來(lái)自任一隊(duì)列的腺癌表現(xiàn)出這種改變，低水平擴(kuò)增在大多數(shù)鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)：分別為蘇黎世68%（143/210）、紐約65%（32/49）。相比之下，只有6%的蘇黎世（13/208）和紐約（16/291）腺癌具有低水平的SOX2擴(kuò)增。同樣，正常肺組織沒(méi)有表現(xiàn)出SOX2的擴(kuò)增。SOX2擴(kuò)增在鱗狀細(xì)胞癌中比腺癌更為常見(jiàn)，在兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中獲得了類似的結(jié)果。SOX2蛋白的表達(dá)在兩個(gè)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)相似的表達(dá)模式：在兩個(gè)群體的鱗癌樣本中可以檢測(cè)到廣泛的SOX2表達(dá)，腺癌標(biāo)本則顯示SOX2表達(dá)少得多，與SOX2擴(kuò)增狀態(tài)一致，總的平均SOX2表達(dá)在鱗癌中顯著高于兩個(gè)隊(duì)列中的腺癌。SOX2擴(kuò)增狀態(tài)較高的鱗癌患者SOX2蛋白表達(dá)水平顯著升高。癌癥基因組圖譜研究組專家［19］研究數(shù)據(jù)顯示，63%的肺鱗癌中發(fā)現(xiàn)SOX2基因擴(kuò)增，而在蛋白質(zhì)水平上，則有80%～90%的肺鱗癌存在表達(dá)增加，表明存在有多種生物學(xué)機(jī)制誘導(dǎo)其活化。SAMULIN等［20］研究顯示SOX2在肺鱗癌基因擴(kuò)增率為59%，遠(yuǎn)高于腺癌（20%）和大細(xì)胞癌（34%）。SASAKI等［21］研究發(fā)現(xiàn)，較之于肺腺癌，在肺鱗狀細(xì)胞癌中SOX2基因的DNA拷貝數(shù)顯著增加，提示SOX2在肺鱗狀細(xì)胞癌中的過(guò)表達(dá)可能是由DNA拷貝數(shù)增加引起的，而在肺腺癌中的調(diào)節(jié)機(jī)制則可能是由于轉(zhuǎn)錄中或轉(zhuǎn)錄后修飾等其他原因引起的，同時(shí)也反映了這些實(shí)體腫瘤之間發(fā)生癌變的細(xì)胞來(lái)源及基本分子機(jī)制差異。

3.2 SOX2與肺鱗狀細(xì)胞癌惡性轉(zhuǎn)化肺鱗癌是肺癌的最常見(jiàn)亞型之一，每年造成約400 000人死亡，其基因組改變較為復(fù)雜，尚未得到全面的基因組表征，從而沒(méi)有針對(duì)其治療專門(mén)開(kāi)發(fā)分子靶向藥物。趙璐等［22］的研究結(jié)果顯示，SOX2在肺鱗癌組織高表達(dá)，可能促進(jìn)肺鱗癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及提示患者較晚的臨床分期。2012年，癌癥基因組圖譜專家組通過(guò)對(duì)178個(gè)肺鱗癌的全面研究，以提供基因組和表觀基因組改變的綜合特征，肺鱗癌基因組改變特征較為復(fù)雜，平均360個(gè)外顯子突變，165個(gè)基因組重排，和每個(gè)腫瘤的323個(gè)拷貝數(shù)改變片段。他們發(fā)現(xiàn)在幾乎所有標(biāo)本中包括TP53突變的18個(gè)基因的統(tǒng)計(jì)學(xué)復(fù)發(fā)性突變，顯著改變的途徑包括34%的NFE2L2/KEAP1，44%的鱗狀分化基因，47%的PI3K/AKT和72%的CDKN2A/RB1，他們的研究確定了大多數(shù)腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，為肺鱗癌的治療提供了新的研究途徑，44%的鱗狀分化基因中，包括SOX2和TP63的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增，揭示SOX2是肺鱗狀細(xì)胞癌中重要的癌基因，在肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中具有極其重要的作用［19］。SOX2通常在信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游起作用，它的激活將進(jìn)一步導(dǎo)致下游生物學(xué)效應(yīng)，最終改變細(xì)胞表型，引起癌細(xì)胞增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2上游的許多蛋白質(zhì)和信號(hào)通路如EGFR?Src?Akt以及SOX2的下游效應(yīng)物包括c?Myc、WNT1、WNT2和NOTCH1與肺癌干細(xì)胞的自我更新有關(guān)［23］。KIM等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在肺鱗癌中，SOX2基因和PIK3CA基因在肺不典型增生中同步擴(kuò)增并頻繁發(fā)生結(jié)合，從而活化PI3K信號(hào)傳導(dǎo)通路而誘導(dǎo)肺鱗狀細(xì)胞癌干細(xì)胞增殖，并維持肺基底細(xì)胞的鱗狀上皮損傷反應(yīng)，從而導(dǎo)致癌前病變，最終促進(jìn)肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生。KUO等［25］研究結(jié)果表明，SOX2與c?Myc基因啟動(dòng)子的結(jié)合增加，可增強(qiáng)肺癌干細(xì)胞活性從而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展，該作用通過(guò)Galectin?3激活EGFR/c?Myc/SOX2軸調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，并增強(qiáng)c?Myc蛋白穩(wěn)定性從而調(diào)控SOX2表達(dá)。FERONE等［26］研究發(fā)現(xiàn)SOX2好像一個(gè)決定不同來(lái)源細(xì)胞向肺鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變的開(kāi)關(guān)，它可以通過(guò)使抑癌基因Pten和Cdkn2ab失活從而促進(jìn)正常的肺支氣管上皮細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化。

3.3 SOX2與肺非小細(xì)胞肺癌侵襲與轉(zhuǎn)移雷超等［27］通過(guò)構(gòu)建SOX2過(guò)表達(dá)慢病毒并感染胃癌干細(xì)胞中的模型，利用實(shí)時(shí)定量PCR和蛋白免疫印跡（western bolt）檢測(cè)感染慢病毒后胃癌干細(xì)胞中SOX2表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)SOX2在胃癌中發(fā)揮抑癌基因的功能，他們分析認(rèn)為，其機(jī)制可能通過(guò)抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新、增殖和侵襲轉(zhuǎn)移能力而抑制胃癌的發(fā)生發(fā)展。而SOX2在非小細(xì)胞肺癌中過(guò)表達(dá)，在肺鱗狀細(xì)胞癌中尤為顯著，其機(jī)制較為復(fù)雜。LI等［5］報(bào)道，SOX2過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)正常人支氣管上皮細(xì)胞的增殖，與癌旁非腫瘤組織相比，肺鱗狀細(xì)胞癌組織中SOX2的表達(dá)水平顯著上調(diào)，用干擾RNA沉默SOX2基因表達(dá)后，肺鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖減少。YING等［16］研究發(fā)現(xiàn)，SOX2可誘導(dǎo)鱗癌標(biāo)記物p63和keratin 6的表達(dá)，激活下游表皮生長(zhǎng)因子受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。同時(shí)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論在體內(nèi)還是體外，當(dāng)抑制SOX2可使得肺鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖停滯，其原因是通過(guò)抑制下游CDKN1A基因使細(xì)胞周期停滯在G1期，進(jìn)一步證明SOX2可維持肺鱗狀細(xì)胞癌生長(zhǎng)從而發(fā)揮致瘤作用［28］。BORA等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，SOX2作為EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和Hedgehog信號(hào)通路下游的共同樞紐調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌干細(xì)胞的自我更新和腫瘤血管生成的能力，提示靶向SOX2基因有望成為對(duì)抗非小細(xì)胞肺癌，特別是鱗狀細(xì)胞癌的有效手段。

3.4 SOX2與肺非小細(xì)胞肺癌預(yù)后近年來(lái)，多項(xiàng)研究都表明SOX2的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后相關(guān)，但結(jié)論不盡相同。SHOLL等［30］評(píng)估了104期I型肺腺癌手術(shù)切除后的患者，SOX2在50%的患者中檢出，在老年患者和男性患者中更為常見(jiàn)，但與吸煙狀況、腫瘤分期、分級(jí)或組織學(xué)亞型無(wú)關(guān)。通過(guò)單因素分析，至第5年時(shí)，SOX2表達(dá)陰性者和陽(yáng)性者分別有82%和49%無(wú)病生存，SOX2陰性組和陽(yáng)性組5年總生存率分別為79%和54%，因此SOX2陽(yáng)性表達(dá)患者的進(jìn)展時(shí)間和五年總生存率均短于陰性表達(dá)者，并且男性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)SOX2陽(yáng)性者較陰性者明顯增高，女性死亡風(fēng)險(xiǎn)適度增加，因此他們預(yù)測(cè)SOX2可能是I期肺腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并增加了分層患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但另一項(xiàng)跨國(guó)大樣本研究中，學(xué)者們?cè)u(píng)估了891例來(lái)自于兩個(gè)獨(dú)立群體的SOX2基因擴(kuò)增和SOX2蛋白過(guò)表達(dá)與肺鱗癌和腺癌的預(yù)后，在肺鱗癌中，發(fā)現(xiàn)高水平SOX2擴(kuò)增的患者中發(fā)現(xiàn)更好的生存率，低水平擴(kuò)增病例與未經(jīng)SOX2拷貝數(shù)改變的病例生存率無(wú)顯著差異。SOX2高表達(dá)水平者與年齡小、腫瘤分化程度高、低PT分期、直徑小、血管淋巴結(jié)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移幾率低相關(guān)；在腺癌，也發(fā)現(xiàn)低水平的SOX2擴(kuò)增，較之于與無(wú)擴(kuò)增者，轉(zhuǎn)移率也低［18，31］。與此研究結(jié)果一致，YOON等［23］對(duì)Ⅲ期肺鱗狀細(xì)胞癌手術(shù)治療，隨后接受輔助放療的患者研究發(fā)現(xiàn)，SOX2過(guò)表達(dá)與SOX2基因擴(kuò)增呈正相關(guān)，SOX2過(guò)表達(dá)可作為Ⅲ期肺鱗癌患者術(shù)后輔助放療的一個(gè)積極預(yù)后因子，但SOX2擴(kuò)增沒(méi)有表現(xiàn)出更長(zhǎng)的無(wú)病發(fā)生存率和總體生存率，他們分析認(rèn)為SOX2擴(kuò)增不是蛋白過(guò)表達(dá)的主要原因，染色體易位或突變等機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。SHAO等［32］關(guān)于SOX2對(duì)肺非小細(xì)胞肺癌預(yù)后作用做了較為系統(tǒng)的Meta分析，入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）原發(fā)性肺癌組織SOX2表達(dá)；（2）提供存活的信息；（3）隨訪時(shí)間超過(guò)5年；（4）當(dāng)同一作者報(bào)道在多個(gè)出版物從同一患者人群中得到的結(jié)果，取最近或最完整的報(bào)告。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的在2010-2013年期間發(fā)表的包含1 944例肺非小細(xì)胞肺癌患者的7項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，3項(xiàng)研究在亞洲人群中進(jìn)行，其余4項(xiàng)研究是針對(duì)歐洲或美國(guó)患者。結(jié)果顯示7項(xiàng)研究中只有1項(xiàng)將SOX?2過(guò)度表達(dá)作為預(yù)后不良的指標(biāo)，但2項(xiàng)研究顯示SOX2過(guò)表達(dá)對(duì)生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響，其他5項(xiàng)研究顯示對(duì)預(yù)后有利影響。

4 結(jié)論與展望

SOX2作為關(guān)鍵的干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，近年來(lái)在多種惡性腫瘤組織中的功能被逐漸揭開(kāi)神秘的面紗，其作用機(jī)制也被更深入、廣泛的認(rèn)識(shí)，但其高表達(dá)在不同的組織來(lái)源的惡性腫瘤中對(duì)腫瘤細(xì)胞惡變、轉(zhuǎn)移、侵襲能力和預(yù)后的等作用，目前報(bào)道結(jié)論不盡相同，尚存爭(zhēng)議。比如在胃癌中表現(xiàn)為抑制作用，而在肺癌、乳癌及卵巢癌等則表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，說(shuō)明SOX2對(duì)腫瘤的作用，存在極為復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，仍需多種組織大宗數(shù)據(jù)和多種層次的研究以探究竟。近年來(lái)，SOX2被證實(shí)是與肺癌有關(guān)的癌基因，在調(diào)控其發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥方面均起到重要作用。值得注意的是，較之于肺腺癌，大部分研究認(rèn)為

SOX2在肺鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)更顯著，主要表現(xiàn)為SOX2基因擴(kuò)增，為肺鱗狀細(xì)胞癌的診斷及治療提供了新思路，可能成為肺非小細(xì)胞肺癌尤其鱗狀細(xì)胞癌患者個(gè)體化治療的新靶點(diǎn)。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)有研究表明SOX2過(guò)表達(dá)是Ⅲ期肺鱗癌患者術(shù)后輔助放療的一個(gè)積極預(yù)后因子，但

SOX2擴(kuò)增沒(méi)有表現(xiàn)出相應(yīng)的結(jié)果，他們分析認(rèn)為該組研究SOX2擴(kuò)增不是蛋白過(guò)表達(dá)的主要原因，染色體易位或突變等機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。并且DNA拷貝數(shù)增加在鱗癌遠(yuǎn)高于腺癌，說(shuō)明DNA拷貝數(shù)增加對(duì)肺癌的作用只是其中機(jī)制之一，所以SOX2過(guò)表達(dá)的詳細(xì)機(jī)制尚有待更深入研究。