成纖維細胞生長因子的代謝作用研究進展

竇易銘，白潔，李光明

(1天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院，天津 300300；2天津醫(yī)科大學(xué))

成纖維細胞生長子(FGF)是20多個成員組成的一類細胞因子家族，由中胚層和神經(jīng)外胚層細胞發(fā)育而來，具有促進細胞增殖、機體發(fā)育、血管增生、創(chuàng)傷修復(fù)、代謝調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性功能，因能夠刺激成纖維細胞增殖而得名[1～4]。FGF15尚未在人體證明其存在，而FGF19在小鼠體內(nèi)尚未被發(fā)現(xiàn)。有明確證據(jù)表明，小鼠標記的FGF15和人源FGF19是直系同源蛋白質(zhì)[5]。雖然一些FGFs(FGF11-14)是細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子，但大部分是以自分泌或旁分泌的方式，以硫酸乙酰肝素多糖蛋白作為輔因子，與細胞表面的FGF受體結(jié)合發(fā)揮作用，傳遞信息[6]。相比之下，所謂的“內(nèi)分泌的FGFs”，由于缺乏硫酸乙酰肝素多糖蛋白，得以進入體內(nèi)血液循環(huán)，與激素發(fā)揮作用的方式類似[7]，F(xiàn)GF15/19、FGF21、FGF23、FGF1等因在代謝調(diào)節(jié)方面的作用，正受到越來越多的關(guān)注。本文就FGF的的生理、藥理學(xué)作用研究進展情況做一綜述。

1 FGF15/19的代謝作用

1.1 生理作用 文獻[5]報道，F(xiàn)GF15/19主要在小腸和結(jié)腸中特異性表達。法呢醇X受體(FXR)基因作為一個直接目標基因，被從腸腔重新吸收的膽汁酸(BA)激活發(fā)揮作用。FXR誘導(dǎo)FGF15/19進入門靜脈循環(huán)系統(tǒng)，通過肝細胞表面的FGF受體4(FGFR4)，與跨膜蛋白βKlotho形成復(fù)合體發(fā)揮作用[8]。

研究[9]表明，F(xiàn)GF19在調(diào)節(jié)餐后血糖動態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用。第一，血清中FGF19峰值出現(xiàn)在喂食2 h后，與膽汁酸的分泌抑制出現(xiàn)時間相重合。第二，個體注射膽汁酸結(jié)合樹脂和消膽胺后，由于小腸內(nèi)活化的FXR減少，導(dǎo)致血漿內(nèi)FGF19水平降低。第三，F(xiàn)GF19類似物可以抑制健康個體中的BA合成。最后要說明的是，膽汁性腹瀉就是由于FGF19水平過低，膽汁生成過量導(dǎo)致的[10]。

實驗研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF15/19調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)膽汁酸動態(tài)平衡的機制。測定人體內(nèi)FGF15的生理水平在最初的研究中有一定困難。但最近研究證明，可以通過對血漿定向質(zhì)譜測定進行FGF15的定量測定[11]。與人源FGF19相類似的是，血漿FGF15水平變化具有晝夜節(jié)律性，其峰值與膽汁酸合成抑制出現(xiàn)的時間相同。與預(yù)測相同的是，F(xiàn)GF15敲除(FGF15-KO)小鼠主要通過缺乏其受體的小鼠(FGFR4-KO小鼠和bKlotho-KO小鼠)進行表型復(fù)制。這類小鼠均過度表達BA合成過程中的限制酶膽固醇7α-羥化酶(Cyp7al)。這一發(fā)現(xiàn)證明，F(xiàn)GF15具有抑制肝臟中的Cyp7a1表達的作用。在分子水平下，F(xiàn)GF15/19可以逆轉(zhuǎn)錄Cyp7al啟動子上的轉(zhuǎn)錄激活組蛋白[12]，這一過程可以通過被細胞核受體肝細胞核因子4α(HNF4α)和LRH-1誘導(dǎo)。這種效應(yīng)發(fā)生在CYP7a1的染色質(zhì)表面，但其核膜表面的小異二聚體伴侶(SHP)受體同時需要被抑制[9]。FGF15-KO小鼠也表現(xiàn)為小膽囊。除了調(diào)節(jié)BA合成外，F(xiàn)GF15也可以調(diào)節(jié)膽囊中膽汁流量，調(diào)節(jié)膽囊平滑肌使得膽囊內(nèi)中重新充滿膽汁[13]。

除去FGF15/19對于膽汁動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)，其在肝臟中也具有更廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用。與胰島素相似，F(xiàn)GF15/19促進蛋白和糖原合成，同時抑制糖異生。但是，與胰島素降糖作用機制有兩點主要的不同的，且FGF15/19主要在肝臟代謝[14]。首先，在血漿中的FGF15/19的餐后峰值出現(xiàn)在胰島素峰值之后，且波峰持續(xù)時間較長。第二，F(xiàn)GF15/19激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)在細胞內(nèi)的瀑布狀信號傳遞，而胰島素是激活磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶(P13 K/AKT)信號途徑[15]。同樣，F(xiàn)GF19代表著一種新的糖尿病治療理論，其可以繞開經(jīng)典的胰島素治療理論，在胰島素抵抗的個體中可以用于恢復(fù)其血糖，同時減少低血糖的出現(xiàn)。最初，這一理論用于研究FGF19的促有絲分裂作用[14]，但目前僅保留調(diào)節(jié)肝臟代謝能力的非腫瘤性分化的FGF19類似物正受到更多的關(guān)注[10]。

1.2 藥理學(xué)作用 在藥理學(xué)方面，F(xiàn)GF19可調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素的敏感性。外源性FGF19注射或肝細胞超表達轉(zhuǎn)基因FGF19，可以減少小鼠飲食誘導(dǎo)性肥胖及其并發(fā)癥的出現(xiàn)。一部分原因是FGF19向大腦傳遞信息，增加能量消耗。研究[16,17]發(fā)現(xiàn)，在腦室內(nèi)注射FGF19可以增加大鼠和小鼠的能量消耗；同時導(dǎo)致遺傳性肥胖小鼠的下丘腦中ERK1/2磷酸化。但FGF15/19是否可以調(diào)節(jié)能量消耗有待商榷，因為FGF15/19無法像一些蛋白性激素一樣輕易穿過血腦屏障發(fā)揮作用(如FGF21)。

2 FGF21的代謝作用

2.1 生理學(xué)作用 FGF21在多種器官和組織中表達，包括脂肪組織、褐色脂肪組織、肌肉、心臟、睪丸和胰腺[18]。但通過觀察發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下循環(huán)中的大部分FGF21來源于肝臟[2,7]。而在具有遺傳缺陷的動物中，對心臟特異性FGF21-Tg小鼠[2]和cold-exposed UCP1-Knockout小鼠[19]的研究，發(fā)現(xiàn)除去肝臟的其他器官也可以分泌FGF21，并進入循環(huán)系統(tǒng)。生理狀態(tài)下，肝臟外分泌的FGF15的生理作用依然無法確定。

FGF21通過成纖維細胞生長因子1c受體(FGFR1c)與βKLOTHO形成復(fù)合物發(fā)揮作用，其中FGFR1c廣泛表達于各類器官組織[18]。因此，F(xiàn)GF21作用特異性發(fā)揮取決于βKlotho在特定細胞或組織中的特異表達[20]，包括胰腺、小腸、膽囊、肝臟、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]?？梢源_定的是，F(xiàn)GF21可以跨過血腦屏障，在中樞系統(tǒng)中傳遞信號，但可能需要其多效性的發(fā)揮[21]。而有趣的是，F(xiàn)GFR1c在肝臟中的表達相當?shù)蚚18]，F(xiàn)GF21在肝臟中的代謝效應(yīng)是無法在單獨的肝細胞中體現(xiàn)的，這表明FGF21通過間接效應(yīng)發(fā)揮作用。

血漿內(nèi)FGF21水平會在饑餓狀態(tài)下反應(yīng)性升高，包括限制蛋白攝入[22,23]、禁食狀態(tài)[24]或生酮飲食[25]。同時，F(xiàn)GF21也是啟動酮體生成的主要調(diào)節(jié)因子。研究表明，糖尿病患者的體內(nèi)血漿中的FGF21水平明顯高于正常人體。而長期禁食后，小鼠肝臟中的FGF21顯著表達，其主要通過過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)途徑誘導(dǎo)，而后血液循環(huán)系統(tǒng)中FGF15的水命升高，從而促進脂肪脂解和脂肪酸的釋放，脂肪酸經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)吸收進入肝臟轉(zhuǎn)化成酮體。同時FGF15的過度表達會導(dǎo)致骨質(zhì)酥松、不孕、生長抑制、生理節(jié)律紊亂等[21]。很多功能缺失實驗結(jié)果表明，內(nèi)源性的FGF21可以維持饑餓狀態(tài)下的血糖水平，在恢復(fù)喂食后使小鼠加速攝取葡萄糖[26]。

2.2 藥理學(xué) 在藥理學(xué)方面，F(xiàn)GF21可以減輕體質(zhì)量，同時增加代謝效率[27]。目前，F(xiàn)GF21被認為是一種新型肥胖治療藥物。確切的說，F(xiàn)GF21及其類似物目前在臨床上主要被認為是一種肥胖治療和糖尿病治療藥物。而目前其作用機制尚不明確。在肥胖2型糖尿病患者中，F(xiàn)GF21可以改善代謝參數(shù)，包括體質(zhì)量、胰島素和血脂水平。FGF21顯著降低胰島素和胰島素樣生長因子，長期給藥可以延長小鼠壽命[28]。FGF21給藥的不良反應(yīng)為骨質(zhì)流失，其可抑制小鼠骨形成并刺激骨吸收。有證據(jù)表明，外源性FGF21可以提高脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達[21]，這就可以在分子水平上解釋，我們所觀察到的有關(guān)FGF21在能量消耗方面的某些問題(UCP1促使電子傳遞鏈解鏈和使得能量以熱量的形式釋放)。

FGF21還具有調(diào)控脂蛋白功能的作用，使脂蛋白圖譜改變，低密度脂蛋白降低，而高密度脂蛋白升高。而更值得一提的是，外源性FGF21注射到小鼠體內(nèi)后，并不會引起與胰島素相似的低血糖[29]。這是由于其所作用靶點和作用途徑在根本上的不同，有助新型糖尿病藥物的研發(fā)。

3 FGF23的代謝作用

FGF23在多種組織和器官中表達，包括脾臟、胸腺、心臟和肌肉。研究[30]顯示，F(xiàn)GF23在小鼠的骨骼中高表達，調(diào)節(jié)鈣磷代謝及維生素D的分泌，由成骨細胞和(或)破骨細胞分泌。與FGF15/19和FGF21不同的是，其不與βKlotho結(jié)合形成復(fù)合物傳遞信號，而是與αKlotho結(jié)合傳遞信息。而αKlotho特異性表達于腎臟[18]，包括腎單位、近端小官和刷狀緣。缺乏FGF23的小鼠會出現(xiàn)嚴重的高磷血癥，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血管鈣化、動脈粥樣硬化等疾病[31]。因此，骨源性FGF23作用于腎臟，促進近端小管的鈣磷代謝。有證據(jù)[32]表明，F(xiàn)GF23通過調(diào)控腎臟中NaPi-2a轉(zhuǎn)運體的表達，從而調(diào)節(jié)磷的代謝。與小鼠的實驗結(jié)果相似，人體內(nèi)FGF23的升高也伴隨高磷飲食而出現(xiàn)，也可見于慢性腎臟病，這種疾病也可導(dǎo)致人體高磷狀態(tài)。有證據(jù)表明，血漿中FGF23水平可以作為慢性血管鈣化和腎臟疾病進展的標志物[33]。但FGF23在腎臟疾病和鈣磷代謝疾病方面的具體作用機制尚未明確。

4 FGF1的代謝作用

FGF1作為FGF家族中最先被發(fā)現(xiàn)的細胞因子，以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用。FGF1在FGARG的控制下，在褐色脂肪組織中表達；其生理作用是在禁食或進食狀態(tài)下維持脂肪組織基本狀態(tài)[34]。研究[12]表明，對肥胖和糖尿病小鼠進行皮下注射重組FGF1，可以有效增加胰島素敏感性。在脂肪組織中的FGFR1是內(nèi)分泌FGF1發(fā)揮作用的主要受體。由于FGF1促有絲分裂活性最低，因而其成為新型糖尿病靶向藥物治療研究的熱點。

綜上所述，F(xiàn)GF19/FGF23在餐后的肝臟代謝和腎臟的鈣磷代謝平衡中發(fā)揮重要作用，其機制正逐步明確。而FGF21卻展現(xiàn)出其多樣化的一面，其作用效果更為多樣，靶器官和組織細胞相對模糊，其作用包括減輕體質(zhì)量、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂肪代謝等。而FGF1作為一種糖尿病靶向藥物的研究熱點，正逐漸引起關(guān)注。