脂肪乳在急性脂溶性藥物中毒中的應(yīng)用進(jìn)展

宋小靜，高偉波，朱繼紅

(北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京100044)

脂肪乳為白色乳狀液體，是復(fù)方制劑，主要包括甘油三酯、卵磷脂、大豆油、甘油等脂溶性成分，臨床上主要為需要進(jìn)行靜脈營養(yǎng)的患者提供能量，是靜脈營養(yǎng)的組成之一。脂肪乳除提供能量外，在脂溶性藥物中毒中的作用也越來越重要[1]，早期主要應(yīng)用于局麻藥物的中毒，近年隨著生活工作壓力的增大，脂溶性三環(huán)類抗抑郁藥物(TCA)廣泛應(yīng)用于臨床，常因口服TCA自殺、口服TCA過量導(dǎo)致患者住院或死亡；急性有機(jī)磷中毒是最常見的急性脂溶性藥物中毒；脂溶性苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物廣泛應(yīng)用于臨床，出于自殺目的口服大量安眠藥的患者也逐年增多；脂溶性鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑藥物過量見于誤服、自殺及藥物相互作用。上述脂溶性藥物中毒在臨床較為常見，脂肪乳對多種脂溶性藥物中毒有治療作用，有效降低患者病死率，提高治愈率，改善預(yù)后。本文主要探討脂肪乳在急性脂溶性藥物中毒中的應(yīng)用。

1 脂肪乳在急性脂溶性藥物中毒中的應(yīng)用

1.1 局麻藥物中毒 脂肪乳早期主要應(yīng)用于局麻藥物過量時(shí)的救治。1998年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂肪乳劑能預(yù)防和治療大鼠局麻藥毒性反應(yīng)[2]。該實(shí)驗(yàn)將大鼠分為四組，分別預(yù)先給大鼠輸注生理鹽水、10%、20%、30%的脂肪乳劑，然后輸注0.75%的布比卡因?qū)е麓笫笮奶E停，形成心搏停止模型，進(jìn)行統(tǒng)一的心肺復(fù)蘇方案。結(jié)果示布比卡因致心搏停止劑量生理鹽水組為17.7 mg/kg，10%脂肪乳組為27.6 mg/kg，20%脂肪乳組為49.7 mg/kg，30%脂肪乳組為82.0 mg/kg。因此脂肪乳劑能增加布比卡因的中毒閾值。該實(shí)驗(yàn)為以后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

Rosenblatt等[3]首次報(bào)道使用20%脂肪乳劑成功復(fù)蘇了1例由布比卡因和甲哌卡因?qū)е滦呐K驟停的患者。Rowlingson[4]報(bào)道了1例58歲男性使用布比卡因和甲哌卡因?qū)е露虝撼榇ぃ蟪霈F(xiàn)心臟驟停，予常規(guī)心肺復(fù)蘇無效，后輸注20%脂肪乳100 mL成功復(fù)蘇。Foxall等[5]報(bào)道左旋布比卡因中毒致使心臟停搏的患者，使用脂肪乳劑后成功復(fù)蘇。Litz等[6]報(bào)道1例羅哌卡因全身毒性反應(yīng)病例，心肺復(fù)蘇10 min無效，快速輸注20%脂肪乳劑，以10 mL/min持續(xù)輸注，輸注200 mL后患者生命體征恢復(fù)。由此可見，局麻藥物中毒早期應(yīng)用脂肪乳可有效改善患者預(yù)后。

脂肪乳在脂溶性藥物中毒治療中的主要機(jī)制為脂相吸附[7]，是指快速且劑量較大的脂肪乳劑進(jìn)入血液，在血管內(nèi)形成一種擴(kuò)大的脂相，可以吸附已經(jīng)與組織結(jié)合的脂溶性藥物，從而減輕藥物毒性。也可通俗的理解為洗衣粉效果，脂溶性藥物可以理解為衣服上的油污，脂肪乳可以理解為洗衣粉，脂肪乳進(jìn)入血液后將脂溶性藥物包裹吸附，從而從組織細(xì)胞中分離出來，減輕藥物的毒性作用。

2015年美國心臟學(xué)會心肺復(fù)蘇及心血管急救指南[8]更新后指出：對于因局部麻醉劑中毒而發(fā)生先兆神經(jīng)性中毒或心臟驟停的患者，可在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)經(jīng)靜脈予以脂肪乳。對于因其他形式藥物中毒導(dǎo)致心肺復(fù)蘇措施失敗的患者，可以給予脂肪乳。指南指出：2010年以來，已發(fā)表的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類案例報(bào)道對非局麻藥物輸注導(dǎo)致全身中毒的患者施以脂肪乳治療，盡管報(bào)道較為混雜，但給予脂肪乳后可能有臨床改善。采取標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇措施失敗的患者，預(yù)后很不樂觀。因此，雖然證據(jù)嚴(yán)重不足且存在矛盾，但該情況下給予脂肪乳可能是合理的。

目前對于局麻藥物中毒時(shí)脂肪乳的輸注速度及劑量認(rèn)識不同，Weinberg等[9]建議：靜脈推注20%脂肪乳至少l mL/kg，可3～5 min再重復(fù)1次，共2次；之后以0.25 mL/kg維持，直至血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。Rosenblatt等[3,10]建議靜脈推注速率1.2、2 mL/(kg·min)，持續(xù)輸注速度為0.5、0.2 mL/(kg·min)。臨床多以單劑量(100 mL)推注，之后靜脈輸注維持，直至血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常[11]。Levine等認(rèn)為靜注20%脂肪乳1.5 mL/kg持續(xù)1 min以上，5 min循環(huán)功能不緩解，繼續(xù)上述劑量，不超過3次；維持劑量：20%脂肪乳15 mL/(kg·h)，5 min后效果不佳，可調(diào)整至30 mL/(kg·h)。

1.2 TCA中毒 TCA是臨床治療抑郁癥的常見藥物，隨著抑郁癥患病率的升高，近年TCA的臨床應(yīng)用越來越普遍。此類藥物治療劑量范圍較窄，大于治療量10倍可引起嚴(yán)重中毒。常因口服TCA自殺、口服TCA過量導(dǎo)致患者住院或死亡，居處方藥中毒致死的首位。TCA除具有抗抑郁作用外，還具有抗膽堿能作用、擬腎上腺素作用、膜穩(wěn)定作用、α受體阻斷作用、快Na離子通道阻滯作用等。因此，當(dāng)TCA過量時(shí)對心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生毒性作用。其中心血管毒性主要表現(xiàn)為心律失常、難治性低血壓等。TCA致心律失常機(jī)制為：細(xì)胞膜的抑制或“奎尼丁樣”作用、0期除極延緩、心肌損害、His-Purkinje系統(tǒng)傳導(dǎo)異常等。典型心電圖改變：竇速，電軸右偏，PR、QRS和QT間期延長；不常見心電圖異常：右束支傳導(dǎo)阻滯，高度房室傳導(dǎo)阻滯。心電圖異常在服藥6 h內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)36～48 h[12]。

由于TCA特殊的致心律失常機(jī)制，所有IA及IC類抗心律失常藥物具有其相同的心臟毒性(類奎尼丁作用)及抗膽堿毒性，加重心律失常的發(fā)生[13]。所有的Ⅲ類抗心律失常藥物通過延長QT間期和動(dòng)作電位時(shí)程，也會加重心律失常的發(fā)生(快鈉通道阻滯)。β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑可加重心動(dòng)過緩、低血壓、心臟驟停的發(fā)生。綜上所述，當(dāng)TCA引起心律失常時(shí)，抗心律失常藥物均無效；相反，還會加重心律失常，這與標(biāo)準(zhǔn)心肺復(fù)蘇指南相悖。

TCA中毒在對癥支持治療基礎(chǔ)上，應(yīng)迅速降低血藥濃度，降低毒性。由于TCA具有高度脂溶性，易通過血腦脊液屏障，所以血液透析、血液灌流、腹膜透析等對清除該類藥物意義不大，治療效果差。脂肪乳為脂溶性，通過其脂質(zhì)池效應(yīng)，可吸附脂溶性藥物。1974年，Kriegltesin等[14]最早報(bào)道脂溶性氯丙嗪藥物中毒的救治，使用脂肪乳治療兔異丙嗪中毒實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停帩舛冉档?，生存率升高。Goor等[15]研究證實(shí)，脂肪乳可有效降低氯丙咪嗪中毒大鼠病死率。Harvey等[16]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪乳治療兔氯丙咪嗪中毒模型所致的循環(huán)衰竭較氯丙咪嗪特異性拮抗劑碳酸氫鈉更迅速有效，提示在治療TCA中毒傳統(tǒng)方法無效時(shí)，脂肪乳可能有效。Perza等[17]指出，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化的TCA中毒患者可考慮使用脂肪乳劑治療。

1.3 有機(jī)磷中毒 急性有機(jī)磷中毒是最常見的急性中毒之一。人體中毒發(fā)病率(20%～50%)高，占各類農(nóng)藥中毒的首位，病死率較高。有機(jī)磷進(jìn)入體內(nèi)，磷酰根選擇性地與乙酰膽堿酯酶(ChE)結(jié)合，形成磷?；疌hE，使ChE失去分解乙酰膽堿(Ach)的作用，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)的傳遞遞質(zhì)Ach不能分解，大量堆積，作用于膽堿能受體，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能神經(jīng)先過度興奮后抑制，產(chǎn)生毒蕈樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀，最終腦功能、呼吸循環(huán)功能衰竭而使中毒者死亡。

臨床以抗膽堿能藥物和膽堿酯酶復(fù)活劑為特效解毒藥，但中毒患者病死率仍較高。有研究將有機(jī)磷中毒鼠模型依據(jù)治療方法分為生理鹽水治療組(A)、20%脂肪乳治療組(B)、解磷定+阿托品治療組(C)及解磷定+阿托品+20%脂肪乳治療組(D)，結(jié)果D組的存活率、膽堿酯酶活性最高，大鼠肺組織結(jié)構(gòu)破壞最輕；B組較A組病死率低。從而證明脂肪乳可預(yù)防急性有機(jī)磷中毒大鼠肺損傷[18]。

2015年美國心臟學(xué)會心肺復(fù)蘇及心血管急救指南更新[9]中指出，對于因其他形式藥物中毒導(dǎo)致心肺復(fù)蘇措施失敗的患者，可給予脂肪乳治療。由于脂肪乳為脂溶性溶劑，通過脂質(zhì)池效應(yīng)可將有機(jī)磷包裹，但有機(jī)磷始終存在于血液中，其是否會再次釋放入血值得商榷，通過何種方法將其徹底清除也值得探討。Zhou等[19]提出了一種治療其毒性的新假設(shè)。該假設(shè)將脂肪乳和血液灌流相結(jié)合，即首先建立靜脈通道輸注脂肪乳，然后在有機(jī)磷毒物未完全進(jìn)入組織前建立體外透析以加速毒物清除。有研究證明脂肪乳序貫血液灌流對急性重度有機(jī)磷中毒有一定的解毒作用。其可能的作用機(jī)制：脂肪乳與有機(jī)磷結(jié)合，降低了體液內(nèi)游離有機(jī)磷濃度，避免了早期暴發(fā)性臟器功能損害，而隨后的血液灌流同時(shí)清除了游離的以及與脂肪乳結(jié)合的有機(jī)磷，降低了血液內(nèi)毒物的總量，也有利于進(jìn)入到臟器和組織當(dāng)中的毒物返回血液中進(jìn)一步清除，從而減輕了臟器損傷，并防止反跳現(xiàn)象的發(fā)生。

1.4 苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物中毒 目前工作壓力增大、老齡，使失眠成為常見病，苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物廣泛應(yīng)用于臨床，出于自殺目的口服大量安眠藥的患者也逐年增多，為常見急性中毒之一。苯二氮卓類藥物可促進(jìn)7-氨基丁酸與7-氨基丁酸A受體結(jié)合，增加氯離子通道開放頻率及細(xì)胞膜對氯離子的通透性，氯離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜超極化，降低神經(jīng)興奮性，從而發(fā)揮中樞抑制效應(yīng)。其脂溶性高，易通過血腦屏障。

臨床治療采用洗胃、導(dǎo)泄、維持水電解質(zhì)平衡等對癥治療，特效解毒藥為氟馬西尼，氟馬西尼可通過競爭性抑制苯二氮卓類藥物與其受體反應(yīng)，特異性阻斷其中樞神經(jīng)作用。但經(jīng)過上述治療，仍有部分患者持續(xù)昏睡，生命體征不平穩(wěn)[20]。有研究結(jié)果顯示，脂肪乳可在短時(shí)間內(nèi)降低地西泮血藥濃度，減少中毒患者氟馬西尼用量，縮短住院時(shí)間。有研究將地西泮中毒患者依據(jù)治療方法分為脂肪乳治療組及納洛酮治療組，結(jié)果證實(shí)接受脂肪乳治療與接受納洛酮治療的患者蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但接受20%脂肪乳治療的患者較接受10%脂肪乳治療的患者蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間明顯縮短，Ramsay鎮(zhèn)靜深度評分降低。提示脂肪乳可作為地西泮中毒有效的輔助治療手段。

另外值得探討的是同有機(jī)磷中毒一樣，脂肪乳作為脂溶性吸附劑，只是暫時(shí)將血液中地西泮包裹，降低其血藥濃度，但地西泮仍存在于人體中，存在二次血藥高峰的可能[21]，是否可以通過血液灌流將其清除，有待臨床研究。

1.5 鈣通道阻滯劑(CCB)及β受體阻滯劑過量 CCB和β受體阻滯劑藥物過量見于誤服、自殺、藥物相互作用。CCB作用于L型鈣通道，其廣泛存在于心肌、平滑肌細(xì)胞。藥物過量時(shí)可以抑制L鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流障礙，導(dǎo)致周圍血管擴(kuò)張。β受體阻滯劑完全阻斷β受體，引起心動(dòng)過緩和低血壓。由于其脂溶性，可引起中樞神經(jīng)損害，例如癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸抑制。

傳統(tǒng)治療CCB和β受體阻滯劑中毒方法包括：支持治療、補(bǔ)液及藥物如腎上腺素、阿托品、胰高血糖素和葡萄糖酸鈣。Huang等[22]發(fā)現(xiàn),長鏈脂肪酸可以直接作用于鈣通道附近脂質(zhì)位點(diǎn)或鈣通道蛋白，激活心室肌的鈣通道，使鈣通道電流增加。長鏈脂肪酸還可升高花生四烯酸水平，促進(jìn)白三烯和前列腺素的生成，間接激活心室肌的鈣通道。Bania等[23]研究維拉帕米中毒狗模型，證明標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合脂肪乳比單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)方案更有利于升高動(dòng)物模型的平均動(dòng)脈壓及存活率。由此可見，脂肪乳可以直接增加鈣通道活性，增強(qiáng)心肌收縮力，降低CCB毒性。Harvey等[24]研究證明脂肪乳用于家兔β中毒模型可緩解普奈洛爾導(dǎo)致的低血壓。Dean等[25]首次報(bào)道脂肪乳成功救治普奈洛爾中毒所致的心臟驟?；颊摺Ｔ?017年鈣通道阻滯劑中毒的專家共識中推薦脂肪乳治療CCB導(dǎo)致的難治性低血壓及心肌抑制[26]。大劑量地爾硫卓及美托洛爾中毒導(dǎo)致患者心臟驟停，經(jīng)使用脂肪乳結(jié)合體外循環(huán)支持后成功救治[27]。Rietjens等[28]推薦大劑量CCB中毒導(dǎo)致難治性休克時(shí)可早期使用脂肪乳。大劑量CCB或β受體阻滯劑中毒導(dǎo)致難治性血管性休克時(shí)使用脂肪乳治療有效。

2 脂肪乳在脂溶性化合物中毒中的作用機(jī)制

脂溶性化合物可通過損傷線粒體發(fā)揮毒性作用。線粒體損傷可導(dǎo)致不同細(xì)胞、組織或器官損害，是導(dǎo)致心血管、腎臟、肌肉、神經(jīng)損害和機(jī)體老化、炎癥的主要因素之一。脂溶性化合物中毒致線粒體損傷的主要途徑之一是細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的失調(diào)[29]。線粒體受損時(shí)，電子傳遞鏈、氧化磷酸化功能、細(xì)胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放、線粒體跨膜電位、對Ca2+通透性等功能失調(diào)，干擾ATP合成，促進(jìn)凋亡活性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂甚至死亡[30]。脂肪乳可以增加線粒體對Ca2+的緩沖能力，從而延緩線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，發(fā)揮細(xì)胞的保護(hù)作用。脂肪乳作為治療脂溶性藥物中毒的新方法，可提高一氧化氮合酶的活性，降低血管抑制性，提高微循環(huán)灌注及心臟輸出。其脂溶性可以隔離脂溶性毒物，阻止其到達(dá)靶器官[31]。另外，脂肪乳可以為心肌細(xì)胞提供能量底物，且可以改善細(xì)胞膜的鈣離子通道，改善心肌的收縮力。

綜上所述，脂肪乳對脂溶性藥物中毒有治療作用，可有效降低患者病死率，提高治愈率，改善預(yù)后。臨床在遇到脂溶性藥物導(dǎo)致心臟驟停時(shí)可在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇方案基礎(chǔ)上加脂肪乳治療。但目前脂肪乳劑量及相關(guān)不良反應(yīng)仍不明確，需進(jìn)一步探討。