帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙患者外周血γ-氨基丁酸水平變化觀察

劉屹, 馬瓊, 仝書嚴(yán), 丁莉, 劉娜, 高殿帥

(徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇徐州221004)

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。PD主要的病理基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死，但其具體的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚[1]。PD的臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常的運動癥狀和感覺障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙和自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀[2]。帕金森病伴認(rèn)知功能障礙 (PD-CI) 是帕金森病常見非運動癥狀的一種，其包括PD伴輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI) 和PD伴癡呆 (PDD)[3]，主要表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行功能、工作記憶、語言及視空間等功能受損。約40%PD患者疾病早期即可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退[4]。盡早發(fā)現(xiàn)并改善認(rèn)知功能損害對提高 PD 患者的生活質(zhì)量有很大影響。因此，研究PD-MCI的相關(guān)發(fā)病機制，對帕金森患者的早預(yù)防、早診斷、早治療具有重大的意義。不同類型和不同程度的認(rèn)知異常往往是由參與大多數(shù)神經(jīng)元間信息傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)受體的異常所導(dǎo)致。γ-氨基丁酸( GABA)是一種天然非蛋白質(zhì)氨基酸，是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[5]。GABA存在于人體大腦皮質(zhì)、海馬、基底神經(jīng)節(jié)和小腦中，GABA可通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，激活離子通道，引起神經(jīng)元超極化，抑制興奮性神經(jīng)元從而起到妨礙神經(jīng)信號傳遞。人體內(nèi)GABA缺乏會產(chǎn)生焦慮、不安、疲倦、憂慮等情緒[6]。近年研究表明，GABA在認(rèn)知過程中發(fā)揮一定的作用，但是具體作用機制尚不清楚。2016年5月～2017年5月，我們檢測了60例PD患者外周血GABA水平，分析血清GABA水平與PD-MCI患者不同認(rèn)知領(lǐng)域損害的相關(guān)性，旨在為PD的早期篩查診斷提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月～2017年5月間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院的原發(fā)性PD患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)： 年齡40～80歲； 能夠在醫(yī)師的指導(dǎo)下完成所有認(rèn)知測試，聽理解書寫無障礙； PD診斷的建立必須由兩位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生依據(jù)UK腦庫帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)獨立診斷[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)： 存在PD以外的其他神經(jīng)病學(xué)病史：中度或者嚴(yán)重的顱腦損傷，中風(fēng)或者血管性的癡呆等； 藥物性、頭部外傷和血管性等繼發(fā)性PD；進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮等帕金森疊加綜合征；④ 嚴(yán)重焦慮、抑郁和精神分裂癥等心理疾病；⑤ 心、肝、腎等系統(tǒng)性疾病及其他可能影響認(rèn)知功能的疾病[8]；⑥按照2007年國際運動障礙組織協(xié)會(MDS)帕金森病癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)排除PD-D患者。

60例PD患者按照2012年國際運動障礙組織帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)[9]分為PD-MCI組33例及PD-N組27例。PD-MCI組男19例、女14例，年齡(65.02±9.70)歲，教育程度(10.09±2.34)年，病程12～72個月。PD-N組男16例、女11例，年齡(63.45±8.15)歲，教育程度(10.74±2.60)年，病程11～60個月。兩組間年齡、性別比例、教育程度、病程等一般資料具有可比性。從徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心招募年齡、性別、教育程度相似正常老齡化的健康志愿者30例為健康對照組。健康志愿者的選取要求無主觀認(rèn)知功能下降的主訴，MMSE評分≥26分。無神經(jīng)或者精神障礙病史，無主要的系統(tǒng)性或者可能會影響認(rèn)知的代謝性疾病，未服用可能會影響認(rèn)知功能的藥物。

本項臨床研究由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號：XYFY2017-KL047-01)，所有受試者均了解試驗項目并簽署了知情同意書。

1.2 血清GABA檢測 于早上8：00～9：00間抽取三組空腹受試者的外周血，2 000 g離心15 min，采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測算血清GABA，單位為ng/mL。實驗重復(fù)3次，取平均值。

1.3 PD患者運動癥狀評估方法 60例患者均采用帕金森病評分量表(UPDRS)第三部分運動評估[10]PD患者運動癥狀；應(yīng)用Hoehn-Yahr 分級(H&Y)評估病情的嚴(yán)重程度[11]。

1.4 PD患者認(rèn)知功能評估方法 60例患者均采用使用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE) 和蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)評估患者認(rèn)知情況。MoCA量表包括視空間與執(zhí)行功能、命名功能、記憶力、注意力、語言功能、抽象力、定向力等各項認(rèn)知功能。

2 結(jié)果

PD-MCI組、PD-N組、對照組外周血GABA水平分別為33.41±8.64 ng/mL、42.33±4.09 ng/mL、43.38±3.87 ng/mL，與PD-N組、對照組比較，PD-MCI組外周血GABA水平降低(P均<0.05)。

PD-MCI組MMSE評分26(26～27)分，MOCA評分23(22～24)分，PDRS-Ⅲ得分(25.37±9.00)分；Hoehn-Yahr 分期(H-Y 分期)2(2～2.5)期。PD-N組MMSE評分28.5(27～29)分，MOCA評分26(25～27)分，PDRS-Ⅲ得分(19.32±7.93)分；Hoehn-Yahr 分期(H-Y 分期)21.75(1～2)期。兩組間MMSE評分、MoCA評分、UPDRS Ⅲ評分和H-Y分期間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。 PD-MCI組MoCA量表視空間與執(zhí)行功能評分為(3.98±0.82)分、命名功能(2.93±0.64)分，記憶力(2.85±1.75)分、注意力(6.92±1.43)分、語言功能(2.01±0.94)分、抽象力(1.73±0.65)分、定向力(6.21±0.05)分、PD-N組MoCA量表視空間與執(zhí)行功能評分為(2.01±0.97)分、命名功能(2.84±0.67)分，記憶力(1.30±1.02)分、注意力(4.57±1.07)分、語言功能(1.95±0.56)分、抽象力(1.52±0.99)分、定向力(6.01±0.13)分。與PD-N組比較，PD-MCI組MoCA量表視空間與執(zhí)行功能、記憶力和注意力評分均降低(P均<0.05)。

血清GABA水平與PD患者各認(rèn)知領(lǐng)域的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PD-MCI組血清GABA水平與視空間與執(zhí)行功能(r=0.302,P=0.007)和記憶力(r=0.359,P=0.003)呈正相關(guān)，與命名功能、注意力、語言功能、抽象力、定向力其他認(rèn)知領(lǐng)域評估結(jié)果均無關(guān)(r=0.06、0.307、0.047、0.356、0.313 ；P均>0.05)。PD-N患者的清GABA水平與視空間與執(zhí)行功能、命名功能、記憶力、注意力、語言功能、抽象力、定向力等各項認(rèn)知功能均無關(guān)(r=0.302、0.086、0.359、0.407、0.025、0.170、0.232；P均>0.05)。

分別以視空間與執(zhí)行功能和記憶力評分為因變量，進行PD-MCI認(rèn)知功能損害影響因素的多元回歸分析，結(jié)果顯示，UPDRSⅢ評分、H-Y分期和血清GABA水平是PD-MCI患者認(rèn)知功能損害的影響因素(t分別為-3.185、-4.008、3.159、3.185、3.846、3.506，P均<0.001)。

3 討論

PD患者的年齡、教育程度及性別等人口統(tǒng)計學(xué)資料是否與認(rèn)知功能障礙相關(guān)一直存在爭議。男性帕金森患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，教育程度和年齡與帕金森患者的認(rèn)知障礙程度也有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示,PD-MCI患者的UPDRS評分和H-Y分期較PD-N患者有顯著的增加，但是年齡、性別和教育程度方面間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示我們運動障礙癥狀和病情的嚴(yán)重程度可能與PD-MCI嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

PD-MCI多發(fā)生在PD的早期，根據(jù)病因和大腦損害的部位不同可以累及記憶、執(zhí)行功能、語言、注意力、視空間結(jié)構(gòu)中一項或者幾項認(rèn)知功能改變，其發(fā)病機制尚未完全明確, 普遍認(rèn)為與多種因素有關(guān)。PD-MCI的病理基礎(chǔ)可分為額皮層-紋狀體多巴胺環(huán)路破壞和皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的破壞兩種。國外學(xué)者[12]提出 PD 伴認(rèn)知功能障礙潛在病理生理基礎(chǔ)除了部分與多巴胺遞質(zhì)減少有關(guān)外，還有5-羥色胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的參與。同時還伴有皮質(zhì)邊緣路易小體出現(xiàn)和腦血管損害等現(xiàn)象。這些因素的共存和相互作用使PD 認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機制更為復(fù)雜。

本研究通過MOCA認(rèn)知評估PD患者認(rèn)知功能的損害情況，結(jié)果顯示較PD-N患者而言，PD-MCI患者的視空間與執(zhí)行功能、記憶力和注意力較早出現(xiàn)了損害。進一步分析GABA與PD伴輕度認(rèn)知功能障礙患者各項認(rèn)知功能損害的相關(guān)性，結(jié)果顯示：外周血GABA水平與PD-MCI患者視空間與執(zhí)行功能障礙和記憶力障礙均呈現(xiàn)正相關(guān)性，GABA水平越低，視空間與執(zhí)行功能和記憶力損害越嚴(yán)重。

早期PD患者主要以殼核、尾狀核背側(cè)部多巴胺能神經(jīng)元丟失為主，而紋狀體腹側(cè)部多巴胺能神經(jīng)元則是完整的，這一不均衡現(xiàn)象導(dǎo)致額葉-紋狀體通路異常，從而使支配的相關(guān)認(rèn)知功能如執(zhí)行功能，計劃和注意功能首先受損[13]。所以，早期PD-MCI的表現(xiàn)多以執(zhí)行功能受損為先，這與本研究的結(jié)果一致。有研究[14]指出，外源性的多巴胺會降低人腦內(nèi)GABA受體的可用性，該發(fā)現(xiàn)可能成為GABA參與PD患者視空間和執(zhí)行功能損害的機制之一。

記憶功能是一種由多種神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)相互作用形成的神經(jīng)活動，其調(diào)控因素非常復(fù)雜。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸在谷氨酸脫羧酶的作用下脫去羧基形成[15]。GABA與不同的受體結(jié)合發(fā)揮不同的作用[16]。在齒狀回，通過與GABAA受體結(jié)合促進新的神經(jīng)元的發(fā)生，改善記憶性能。GABAB受體在突觸前后均有應(yīng)答效應(yīng)，通過與G蛋白與神經(jīng)元內(nèi)K+、Ca2+通道的相互作用，調(diào)節(jié)突觸傳遞，參與學(xué)習(xí)和記憶。GABAC受體和GABAA受體對短期記憶的作用截然相反，低劑量的GABA通過與GABAC受體結(jié)合抑制強化性記憶的形成，而高劑量的GABA與GABAC受體結(jié)合則可以促進強化性記憶的形成。

本研究存在樣本量較小等缺點，今后應(yīng)進一步擴大樣本量，在后續(xù)的工作中更細(xì)致的評估PD-MCI的分型，結(jié)合認(rèn)知損害的特點做更深一步的研究，為帕金森病的早診斷早治療提供新的思路和方法。

綜上所述，PD-MCI患者患者血清GABA水平降低。血清GABA參與了PD-MCI患者視空間與執(zhí)行功能和記憶力損害的發(fā)生發(fā)展。血清GABA水平越低，PD-MCI患者MOCA評估中視空間與執(zhí)行功能和記憶力評分越差，患者視空間與執(zhí)行功能和記憶力損害越嚴(yán)重。