中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜的作用及機(jī)制研究現(xiàn)狀＊

張 艷，曹瑞崗，張 銳，李永樂＊＊，白 燕,3＊＊

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院呼和浩特 010010；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 包頭 014030）

慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌等是臨床中消化系統(tǒng)的常見疾病，其發(fā)病均與人體胃黏膜組織受到不同程度損傷有著密切聯(lián)系。慢性胃炎—萎縮性胃炎—腸上皮化生—不典型增生—胃癌，是WHO公認(rèn)的消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)展模式。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國慢性胃炎發(fā)病率高達(dá)60%以上，其中萎縮性胃炎約占20%，慢性胃炎伴有萎縮性胃炎最終發(fā)展成為胃癌的約占3%～4%，數(shù)量相當(dāng)可觀。因此，積極保護(hù)胃黏膜修復(fù)損傷對治療消化系統(tǒng)疾病和預(yù)防進(jìn)一步惡化有著重要的臨床意義。在臨床中，根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制胃黏膜保護(hù)藥物分為胃腸激素類、硫氫鍵類、鉍劑類、柱狀細(xì)胞穩(wěn)定劑等，分別具有輕度的抑酸或胃蛋白酶活力、促進(jìn)胃黏液細(xì)胞分泌和增加碳酸氫鹽含量、促進(jìn)上皮細(xì)胞RNA和DNA及蛋白質(zhì)合成、穩(wěn)定上皮細(xì)胞膜和溶酶體、以及促進(jìn)黏膜層血液供應(yīng)等作用，但是目前相關(guān)藥物由于不良反應(yīng)導(dǎo)致患者使用及依從性受限[1]，且缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究及對臨床療效的系統(tǒng)評價(jià)。中醫(yī)藥作為防治消化系統(tǒng)疾病重要方法之一，由于其具有多靶點(diǎn)、雙向調(diào)節(jié)的作用而受到廣大患者的認(rèn)可。近年來，越來越多的學(xué)者在研究中觀測到中醫(yī)藥能夠發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用，這些研究成果為探索臨床防治由胃黏膜損傷引起相關(guān)疾病的有效方案發(fā)揮了重要指導(dǎo)作用。本文通過對近年來中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行收集，綜述分析研究現(xiàn)狀，在與同道共同探討的同時(shí)期望為臨床相關(guān)疾病的防治提供一定思路。

1 對胃黏膜保護(hù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)

從解剖結(jié)構(gòu)看，胃黏膜是胃組織的最表層，由上皮層、固有層、黏膜肌層構(gòu)成，是維持胃功能正常的重要組織結(jié)構(gòu)。一旦受到高溫食物、藥物、酒精、高濃度胃酸等內(nèi)部及外部各種因素的影響，胃黏膜首先受到損傷，日久可以引起胃黏膜發(fā)生病理改變，從而導(dǎo)致慢性胃炎、萎縮性胃炎、消化性潰瘍、甚至胃癌等多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生。因此，如何保護(hù)胃黏膜成為消化系統(tǒng)疾病防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。早在1996年，Wallace[2]就對胃黏膜屏障進(jìn)行了全面闡述，提出胃黏膜保護(hù)可分為5個(gè)層次：第一層是分泌到胃黏膜上皮表面具有防御功能的物質(zhì)，包括黏液層、碳酸氫鹽、免疫球蛋白等；第二層是黏膜上皮細(xì)胞之間緊密連接形成的黏膜上皮層屏障；第三層是黏膜的微循環(huán)；第四層是黏膜的免疫系統(tǒng)；第五層是對黏膜損傷進(jìn)行修復(fù)和生長的腺體。各層次屏障相互協(xié)調(diào)共同維護(hù)胃黏膜的完整性。Robert則在1975年發(fā)現(xiàn)了可預(yù)防或減輕非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷的前列腺素，提出細(xì)胞保護(hù)的概念。目前，胃黏膜屏障、細(xì)胞因子以及二者之間的相互作用是研究胃黏膜保護(hù)機(jī)制的重要方向，認(rèn)為胃黏膜免受各種內(nèi)外源性損傷因子的攻擊，不僅需要依賴于胃黏膜本身的免疫、防御調(diào)節(jié)作用，還需要胃黏膜上各種細(xì)胞保護(hù)因子的協(xié)調(diào)配合，多種因素相互作用，形成胃黏膜保護(hù)的網(wǎng)絡(luò)體系。

2 中醫(yī)藥對胃黏膜屏障的保護(hù)作用

2.1 維持胃黏膜-碳酸氫鹽屏障

胃黏膜-碳酸氫鹽屏障是胃黏膜保護(hù)屏障的第一道防線，主要成分由黏蛋白、蛋白質(zhì)、碳酸氫鹽等重要物質(zhì)組成，其中黏液層和胃黏膜表面上皮細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽共同組成了黏液-碳酸氫鹽屏障，一方面可阻止胃腔內(nèi)的氫離子反向彌散到黏膜組織內(nèi)，是胃黏膜重要的抗酸機(jī)制之一；另一方面可減緩氫離子的擴(kuò)散速度，使其與HCO3-充分中和，減輕氫離子對胃黏膜的損傷，從而起到對胃黏膜的保護(hù)。近年來相關(guān)研究表明，中藥有助于促進(jìn)胃黏膜分泌黏液、碳酸氫鹽等具有保護(hù)作用的物質(zhì)，提高胃黏膜的防御能力。其中鄭君[3]在甘草總黃酮對慢性萎縮性胃炎胃黏膜保護(hù)作用及藥理機(jī)制研究，通過對胃黏膜組織的病理檢測發(fā)現(xiàn)胃部黏膜固有層和黏膜肌層均增厚，提示中藥對損傷后的胃黏膜有修復(fù)作用，且胃黏膜上皮細(xì)胞黏蛋白指數(shù)顯著升高，黏膜屏障完整性逐漸恢復(fù)。張正利等[4]通過研究制酸類中藥對胃潰瘍大鼠的影響認(rèn)為，制酸類中藥具有明顯提高氨基已糖含量，增強(qiáng)胃黏液屏障的保護(hù)作用，從而起到對胃黏膜的保護(hù)作用。賀海波等[5]在木瓜三萜對吲哚美辛致胃黏膜損傷影響的實(shí)驗(yàn)研究中表明，中藥能夠通過增加胃結(jié)合黏液量、胃液分泌量等，促進(jìn)胃黏膜防御屏障的功能恢復(fù)，且可能與上調(diào)表皮生長因子基因（EGF）和三葉因子1基因（TFF1）表達(dá)有關(guān)。謝建輝[6]在對廣藿香的研究中發(fā)現(xiàn)，藿香醇能有效對抗無水乙醇和吲哚美辛導(dǎo)致的胃黏膜損傷，并認(rèn)為其對胃黏膜的保護(hù)作用可能與提高胃黏液含量和PGE2水平有關(guān)，從而增強(qiáng)胃黏膜的防御功能。文國容等[7]則在胃樂散對大鼠胃潰瘍黏膜作用的研究中觀測到，中藥能夠通過碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)因子（CFTR），CL-/HCO-離子交換體等途徑調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的HCO-轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌,從而保護(hù)胃黏膜。

2.2 改善胃黏膜血流

胃黏膜血流對胃黏膜的防御功能起著重要作用，可通過為胃黏膜上皮細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧從而維持組織內(nèi)酸堿平衡，發(fā)揮保護(hù)胃黏膜的作用。近年來大量學(xué)者對中藥與胃黏膜血流之間的關(guān)系進(jìn)行了深入研究。其中朱方石[8]在研究健脾益氣方對慢性萎縮性胃炎療效機(jī)制過程中觀測到，相關(guān)中藥具有改善胃黏膜血流功能及保護(hù)胃黏膜屏障的藥理作用。白健樂與李蓉等[9-10]則通過對乙酸致胃潰瘍大鼠的胃黏膜血流量與活血化瘀中藥之間的影響進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，提示中藥可通過減少大鼠血漿內(nèi)皮素（ET）含量，增加血清和胃黏膜組織內(nèi)的一氧化氮（NO）含量，從而達(dá)到改善胃黏膜血流量，促進(jìn)潰瘍愈合，起到對胃黏膜的保護(hù)作用；并進(jìn)一步在胃黏膜再損傷的研究中表明，中藥亦可通過改善胃黏膜的血流量而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)胃黏膜的防御功能以及增強(qiáng)胃黏膜抗同一干擾因素的再損傷能力。成映霞與劉芬等[11-12]在相關(guān)研究中表明，中藥可通過改善胃黏膜血流量從而可減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)整免疫功能，起到對胃黏膜的保護(hù)。張厚[13]等針對黃芪總皂苷對脾虛大鼠胃黏膜血流量改善作用研究發(fā)現(xiàn)，中藥可改善黏膜血流量，抑制脾虛大鼠黏膜損傷，可能與提高機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。饒建躍[14]在當(dāng)歸芍藥湯對改善慢性萎縮性胃炎胃黏膜血流的效果分析，表明中藥可顯著增加胃黏膜血流量從而對損傷的胃黏膜進(jìn)行修復(fù)，以達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用。李寧寧[15]等在半夏厚樸湯加味對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜血流量及脂質(zhì)過氧化損傷的影響研究表明，中藥可能通過增加胃黏膜的血流量，減輕脂質(zhì)過氧化損傷，使胃黏膜萎縮過程逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而起到修復(fù)和保護(hù)胃黏膜的作用。

2.3 增強(qiáng)胃黏膜免疫系統(tǒng)

胃腸道被認(rèn)為是人體內(nèi)最大的免疫器官，是黏膜免疫系統(tǒng)之一，也是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，對胃黏膜起著重要調(diào)節(jié)作用。當(dāng)胃黏膜免疫功能降低時(shí)，可促使炎性細(xì)胞水平隨之增高，易引起胃黏膜炎性病變。而中藥可通過改善胃黏膜免疫相關(guān)指標(biāo)，降低炎性細(xì)胞水平，發(fā)揮對胃黏膜的保護(hù)作用。黃少鵬等[16]在對消化性潰瘍的研究中表明，中藥能夠提高人體免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，降低IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，可有效改善患者免疫功能蛋白及血清炎性反應(yīng)因子水平。嚴(yán)海等[17]在中藥對慢性萎縮性胃炎患者免疫水平的影響研究中表明，中藥可提高人體血清CD4+、CD4+/CD8+水平，降低 CD8+、sIL-2R水平，發(fā)揮對人體的免疫功能的調(diào)節(jié)作用。何欽等[18]進(jìn)一步通過對胃癌前病變患者Th1/Th2免疫漂移的影響研究表明，中藥可使患者治療后Th1（IL-2、IFN-y）的水平較治療前明顯升高，治療后Th2（IL-4、IL-6）的水平較治療前明顯降低，,提示中藥可通過對細(xì)胞因子表達(dá)的特異性調(diào)控來干預(yù)調(diào)節(jié)免疫漂移，減少對胃黏膜進(jìn)一步損傷，起到保護(hù)作用，從而阻斷或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的發(fā)展。

2.4 調(diào)節(jié)胃黏膜損傷后修復(fù)

胃黏膜上皮細(xì)胞的更新是一個(gè)連續(xù)不斷的過程，其有助于維持胃黏膜上皮的完整性，使細(xì)胞間緊密連接。當(dāng)胃黏膜受到損傷時(shí)，上皮細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)胃黏膜的快速修復(fù)功能，將受損部位的裸露部分覆蓋并形成細(xì)胞間的緊密連接，促進(jìn)其恢復(fù)完整。因此，胃黏膜損傷后修復(fù)也是胃黏膜保護(hù)機(jī)制的重要方面之一。史李娜[19]在石榴皮多酚有效部位抗消化性潰瘍的藥效學(xué)研究中觀測到，中藥可通過增加表皮生長因子（EGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及NO的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)胃黏膜的防御功能，促進(jìn)胃黏膜損傷后修復(fù)，維持胃黏膜屏障的完整性。徐丹[20]在金鈴子散抗實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的藥效學(xué)及作用機(jī)制研究中表明，中藥能夠通過升高VEGF的水平，擴(kuò)張血管、增加胃黏膜血流量，從而達(dá)到增強(qiáng)胃黏膜的防御修復(fù)能力。鄭虹[21]在胃腸安丸及君藥木香對胃黏膜損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究中表明，中藥能夠通過提高血漿中SOD活力、抑制MDA、促進(jìn)IL-10分泌，從而改善胃上皮細(xì)胞增殖功能，促進(jìn)潰瘍損傷愈合，發(fā)揮保護(hù)胃黏膜作用。徐婷婷[22]等則在益胃化裁方免煎顆?？刮葛つp傷的作用研究中表明，中藥對急性胃黏膜損傷的預(yù)防保護(hù)作用,可能與促進(jìn)SS、PGE2等胃黏膜保護(hù)因子的表達(dá)有關(guān)。

3 中醫(yī)藥對胃黏膜細(xì)胞保護(hù)因子的調(diào)節(jié)作用

3.1 前列腺素

前列腺素（PG）是人體中具有多種生理作用的活性物質(zhì)，其中大部分PG進(jìn)入人體胃內(nèi)以輔助消化，但大約有1%的PG進(jìn)入血液，可反應(yīng)胃黏膜的分泌功能，間接反應(yīng)胃部疾病的進(jìn)展情況。何娟娟[23]在慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜修復(fù)作用的相關(guān)研究中表明，中藥可促進(jìn)營養(yǎng)胃腸黏膜，使PEG2分泌增加，從而增強(qiáng)胃黏膜的防御機(jī)能，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用。史瑞[24]等通過研究黃芪、三七及其配伍對萎縮性胃炎大鼠血清中PGE2的影響，提示中藥可對胃黏膜的萎縮起到改善的作用，其作用機(jī)制可能與PGE2的升高有著密切關(guān)系。陳紫依[25]等通過研究發(fā)現(xiàn)海蛤片對乙酸誘導(dǎo)大鼠胃潰瘍模型的胃黏膜具有確切的保護(hù)作用，提示中藥可增強(qiáng)胃黏膜的防御作用，其作用機(jī)制可能與提高PGE2含量有關(guān)。郭平[26]等對慢性萎縮性胃炎患者炎性因子水平的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，中藥可使PGE2水平上升，提高局部胃黏膜的血流動(dòng)力學(xué)，降低炎性反應(yīng)，增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)屏障的作用。高東[27]等在黃芩素對胃潰瘍大鼠胃黏膜損傷及炎性反應(yīng)的影響研究中提示，中藥可能通過上調(diào)三葉因子、PGE2和EGF水平以促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)作用，達(dá)到臨床治療的目的。

3.2 三葉因子家族（TFF）

三葉因子家族（TFF）主要有乳癌相關(guān)肽（pS2或TFF1）、解痙多肽（SP或TFF2）和腸三葉因子（TFF3）3種，是由胃黏膜上的粘液細(xì)胞分泌而成，可通過增強(qiáng)黏膜表層對有害物質(zhì)的抵抗作用，并促進(jìn)黏膜的修復(fù)再生功能，起到對胃黏膜保護(hù)的作用。陳彥竹等[28]在養(yǎng)陰活胃合劑對慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜淋巴細(xì)胞瘤-2基因和三葉因子1表達(dá)的影響研究中提示，中藥可能通過下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)TFF1的表達(dá)而起到保護(hù)胃黏膜的作用，從而達(dá)到治療效果。于艷等[29]在茅蒼術(shù)麩炒前后胃黏膜保護(hù)作用的變化研究中提示，中藥可上調(diào)胃組織中的TFF2，可能是促進(jìn)乙酸致胃潰瘍胃黏膜損傷修復(fù)的重要分子機(jī)制之一。米紅[30]通過黃芪總苷對脾虛大鼠黏膜損傷機(jī)制的作用研究，認(rèn)為益氣健脾方藥可使TFF1、TFF3的表達(dá)上調(diào)，從而可能發(fā)揮保護(hù)脾虛狀態(tài)胃黏膜的作用。張明華[31]通過對益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方治療慢性萎縮性胃炎的療效觀察，認(rèn)為益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方藥可加強(qiáng)胃黏膜TFF1表達(dá)，促進(jìn)胃黏膜的修復(fù)再生能力，起到對胃黏膜的保護(hù)作用。沈曉笑[32]在參枳消萎湯治療慢性萎縮性胃炎癌前病變療效及對三葉因子3的影響研究中提示，中藥可能通過調(diào)節(jié)三葉因子3的水平，起到改善胃黏膜病變，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。秦建設(shè)[33-34]等在柚皮苷對胃潰瘍模型大鼠胃黏膜組織中TFF2的相關(guān)研究中表明，中藥可能通過促進(jìn)胃黏膜保護(hù)因子TFF2分泌，加快胃黏膜的修復(fù)功能，從而起到保護(hù)與預(yù)防作用。

3.3 熱休克蛋白

熱休克蛋白（HSPs）是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在維持機(jī)體正?；虿±頎顟B(tài)下細(xì)胞的完整性有著重要作用。其中HSP70是熱休克蛋白中對胃黏膜起保護(hù)作用的最重要的一種，當(dāng)胃黏膜受到酒精、食物、吸煙、幽門螺旋桿菌等因素的刺激下，可促進(jìn)HSP70的合成，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡，促進(jìn)細(xì)胞的損傷修復(fù)，此外還可抑制氧化損傷、調(diào)節(jié)胃黏膜血流量等減輕黏膜的應(yīng)激反應(yīng)。周嘉鶴[35]等通過健脾和胃化瘀中藥對慢性萎縮性胃炎患者胃黏膜熱休克蛋白HSP70表達(dá)的研究表明，使用健脾和胃化瘀中藥治療慢性萎縮性胃炎患者后，HSP70在胃黏膜上的表達(dá)明顯增加，可能是臨床發(fā)揮療效、保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)萎縮的胃黏膜增生修復(fù)的重要機(jī)制之一。王強(qiáng)[36]等在香砂六君子湯對脾胃虛弱型萎縮性胃炎大鼠胃黏膜組織白細(xì)胞介素-6、10及熱休克蛋白70表達(dá)的影響研究中表明，中藥可能通過下調(diào)IL-6水平，上調(diào)IL-10水平和HSP70的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)胃黏膜作用。李多[37]等通過白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜保護(hù)作用研究表明，中藥可能通過抑制IL-8的釋放、降低COX-2的合成、提高HSP70的合成，阻斷炎癥因素對胃黏膜的損傷，以達(dá)到治療作用。

4 小結(jié)

綜上所述，胃黏膜損傷是導(dǎo)致多種胃部疾病發(fā)生的重要原因，與胃黏膜所受到的攻擊因素與防御因素關(guān)系的失衡有著密切聯(lián)系。其中胃黏膜保護(hù)屏障受損、細(xì)胞因子失調(diào)是影響胃黏膜防御因素的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥作為臨床用于防治消化系統(tǒng)疾病的重要措施之一，可通過維持胃黏膜-碳酸氫鹽屏障、改善胃黏膜血流、增強(qiáng)胃黏膜免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)胃黏膜損傷修復(fù)等功能發(fā)揮對胃黏膜屏障的保護(hù)作用；通過調(diào)控前列腺素、三葉因子家族、熱休克蛋白等因子發(fā)揮對胃黏膜細(xì)胞保護(hù)因子的調(diào)節(jié)作用，從而有效保護(hù)胃黏膜，修復(fù)損傷，成為臨床中醫(yī)藥發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用重要機(jī)制。

雖然目前中醫(yī)藥在防治消化系統(tǒng)疾病中應(yīng)用較多，對于胃黏膜保護(hù)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究也開展較多、較為全面，但是目前研究主要集中在胃黏膜組織層面，對于從離體細(xì)胞層面開展相關(guān)中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究不夠深入，對于多個(gè)環(huán)節(jié)協(xié)同保護(hù)作用方面研究較為缺乏，同時(shí)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、全面、遵循隨機(jī)對照雙盲原則大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究尚未見相關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，深入系統(tǒng)開展相關(guān)研究，以提高中醫(yī)藥保護(hù)胃黏膜研究的水平與層次，為臨床探索有效防治胃黏膜損傷相關(guān)疾病的措施提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。