胃食管反流病發(fā)生的危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展

祁崇斌，牛小平

（1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生院內(nèi)科學(xué)2016級碩士研究生，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管、口咽或呼吸道時(shí)引起的不適癥狀和（或）并發(fā)癥，包括反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）、非糜爛性反流?。╪on-reosive reflux disease，NERD）、Barrett食管（Barrett esophagus，BE）［1］。典型的臨床表現(xiàn)為反酸、燒心等食管刺激癥狀，此外還會有食管外癥狀，如咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘、咽部異物感、堵塞感和癔球癥等［2］。近幾年，GERD發(fā)病率呈上升趨勢［3］，因此，對GERD危險(xiǎn)因素干預(yù)的必要性及規(guī)范治療的重要性就凸顯出來。

1 GERD發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素

1.1 性別 研究發(fā)現(xiàn)，男性患NERD的患病率低于女性，但男性糜爛性食管炎、BE、食管腺癌等病理性疾病的患病率高于女性［4］。Wang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，男性是無癥狀反流性食管炎（asymptomatic erosive esophagitis，AEE）的危險(xiǎn)因素。因此，可認(rèn)為性別是GERD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.2 年齡 GERD在各年齡段均可發(fā)生，發(fā)生率隨著年齡的增長而升高，并且在特定的年齡段達(dá)到高峰［6］。隨著年齡的增長，食管炎癥和反流癥狀變得愈加嚴(yán)重，燒心的癥狀隨年齡的增長卻變得不明顯［7］。不同國家發(fā)病的高峰年齡段不同，日本在 20～29歲［8］。而我國GERD多發(fā)生于30歲以上的人群［9］。韓國的一項(xiàng)研究顯示，5 301名體檢者中有320例為RE患者，其中145例為AEE患者，將這145例AEE患者和175例有癥狀RE患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲和男性是AEE的危險(xiǎn)因素［10］。因此，可以認(rèn)為GERD的患病率與年齡有明顯的相關(guān)性。

1.3 體重指數(shù)（body mass index，BMI） 在GERD較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素中，肥胖是其中之一。美國的一項(xiàng)研究表明，BMI＞25 kg/m2的患者出現(xiàn)GERD癥狀或內(nèi)鏡下檢出RE的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的2.5倍［11］。意大利學(xué)者的流行病學(xué)調(diào)查也得出相同的結(jié)論，即BMI＞25 kg/m2是RE或者NERD的重要危險(xiǎn)因素［12］。當(dāng)然，也有研究表明肥胖與GEDR無明顯相關(guān)性，上海長海醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，單因素分析提示GERD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在BMI≥27.5 kg/m2的人群中顯著增高，但多因素回歸分析顯示差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。GERD及其并發(fā)癥的發(fā)生均與BMI的增加有關(guān)［14-15］。其可能機(jī)制是：肥胖人群的進(jìn)食量較普通人群大，高脂食品攝入比例較多；同時(shí)，肥胖可增加一過性食管下括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）松弛的發(fā)生頻率。

1.4 吸煙與飲酒 針對日本男性GERD患者的研究結(jié)果顯示，吸煙和飲酒是GERD的危險(xiǎn)因素，吸煙者的患病率是非吸煙者的1.35倍；飲酒與酗酒均可導(dǎo)致GERD的發(fā)?。?6］。Hallan等［17］同樣得出吸煙或既往吸煙均與GERD發(fā)病相關(guān)的結(jié)論。但也有研究未得出飲酒與GERD的發(fā)生相關(guān)，及減少酒精的攝入或戒酒能使GERD患者獲益的結(jié)論［18］。以上表明，盡早戒煙能使GERD患者獲益，但飲酒與GERD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚存在爭議，需要更加深入的研究。

1.5 代謝綜合征（metabolic syndrome，MS） 中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖耐量異常以及胰島素抵抗是MS主要臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致冠心病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生［19］。Gunji等［20］納入了9 840例受試者，其中1 831例被診斷為RE，研究發(fā)現(xiàn)肥胖、高甘油三酯血癥可增加RE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，表明MS與RE存在相關(guān)性。周旭萍等［21］研究發(fā)現(xiàn)，RE合并2型糖尿病患者以食管外癥狀為主，典型的食管癥狀較少，規(guī)范治療后，食管外癥狀明顯改善；糖尿病病程、血糖控制情況均可影響RE的療效。糖尿病合并GERD的癥狀并不典型，故臨床上常將其誤診或漏診，其可能的機(jī)制是：急性和慢性高血糖的影響、肥胖和降糖藥物及胰島素的使用，導(dǎo)致植物神經(jīng)病變［22］。目前對于糖尿病合并GERD機(jī)制的報(bào)道尚少，亟需進(jìn)一步深入研究。此外，不同人種，代謝性疾病是否增加GERD的發(fā)病，目前缺乏相應(yīng)的報(bào)道，代謝性疾病合并GERD在不同人種中的差異可能是未來研究的方向。

1.6 幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染 Hp感染與GERD的相關(guān)性目前沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。Chourasia等［23］研究發(fā)現(xiàn)，感染Hp會減少胃酸的分泌，GERD的癥狀也隨之減輕，未感染Hp是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Saad等［24］的Meta分析結(jié)果表明，根除Hp不增加GERD癥狀和RE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同樣，美國一項(xiàng)納入了2 020例樣本的臨床研究顯示，40%的胃炎患者有Hp感染，健康對照組Hp感染率為34%，在RE患者中僅為4%，而Hp在食管炎和胃炎患者中的陽性率為34%，調(diào)整年齡和性別后分析發(fā)現(xiàn)，Hp感染是RE的保護(hù)性因素（OR=0.06，95%CI：0.01～0.59，P=0.01）［25］。

1.7 GERD合并食管裂孔疝（hiatal hernia，HH） HH是指除食管以外的任何腹腔組織結(jié)構(gòu)通過擴(kuò)大的膈肌食管裂孔進(jìn)入胸腔形成的疝［26］。HH缺乏特異的臨床表現(xiàn)，患者發(fā)病初期多因胃灼燒感、反流或吞咽困難而就診，癥狀與GERD相似［27］，常被誤診。徐敏［28］研究發(fā)現(xiàn)，HH易合并RE，并與RE的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而Li等［29］也發(fā)現(xiàn)，HH患者罹患RE的風(fēng)險(xiǎn)約是健康人群的14倍（OR=14.36，95%CI：3.05～67.6）。其主要機(jī)制是：膈角的抗反流作用和食管清除反流物的能力受到影響，導(dǎo)致LES壓力（LESP）的降低［28］。

1.8 其他因素 硬皮病會影響LES和食管清除功能導(dǎo)致GERD發(fā)生［30］。妊娠期婦女體內(nèi)雌、孕激素水平升高，LESP降低，子宮增大引起腹內(nèi)壓升高、胃排空延遲等也可造成反流，促使GERD發(fā)生［31］。

2 GERD的治療

GERD的治療分為藥物治療、非藥物治療、生活方式的管理和心理干預(yù)。治療GERD的藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）、H2受體拮抗劑（H2-receptor antagonists，H2RA）、鉀競爭性酸受體阻滯劑（potassium-competitive acid blockers，P-CABs）、胃腸動(dòng)力藥、抗焦慮藥以及其他藥物；非藥物治療包括內(nèi)鏡下治療及一些新興的手術(shù)治療方法。

2.1 藥物治療

2.1.1 抑酸劑 包括PPIs、H2RA和P-CABs。首選治療藥物是PPIs，推薦療程至少為8周［32］。目前臨床上常用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑等。PPIs作用機(jī)制是阻斷壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，從而發(fā)揮抑酸分泌作用；近年來新上市的PPIs有替那拉唑和艾普拉唑，相對于傳統(tǒng)的PPIs，這些新藥抑酸效果更強(qiáng)、作用時(shí)間更長，尤其對夜間胃酸分泌有較好的效果，療效優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs［33］。但需要注意的是，長期服用PPIs維持治療可出現(xiàn)如頭痛、腹痛、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，也有可能增加艱難梭菌感染的幾率［34］。

H2RA在夜間的抑酸力最強(qiáng)，主要包括西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等，其主要作用機(jī)制是阻斷壁細(xì)胞表面H2受體，達(dá)到抑制胃酸分泌的作用［35］。該類藥物在短期內(nèi)可有效抑酸。但是，臨床上發(fā)現(xiàn)，患者在連續(xù)服用H2RA 2周后可產(chǎn)生耐藥性，并且可能會影響老年人的肝腎功能，使H2RA在GERD患者尤其是老年患者中的應(yīng)用受到限制［33］。

P-CABs是一種新型抑酸劑，可對靜止?fàn)顟B(tài)的質(zhì)子泵起效，具有起效快、作用半衰期長等藥理特點(diǎn)［36］，可與K+競爭性結(jié)合質(zhì)子泵達(dá)到抑酸作用。一項(xiàng)納入409例RE患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與蘭索拉唑相比，P-CABs代表藥物富馬酸沃諾拉贊可有效促進(jìn)食管黏膜的愈合且患者的耐受性更好［37］。

2.1.2 促胃腸動(dòng)力藥 當(dāng)患者對PPIs治療反應(yīng)不佳時(shí)，可以考慮聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥，如莫沙必利、伊托必利等，它們可以加強(qiáng)食管蠕動(dòng)、促進(jìn)排空［38］。其中，莫沙必利是一種新型5-HT4受體激動(dòng)劑，吳彥虎等［39］研究表明，埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利可以有效改善GERD患者的臨床癥狀。但對于難治性GERD，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示應(yīng)用此類藥物的療效與對照組無明顯差異［40］。

此外，促胃腸動(dòng)力藥物還包括多巴胺受體拮抗劑如多潘立酮，胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑如紅霉素、阿奇霉素等［34］。多潘立酮是臨床上常用的多巴胺受體拮抗劑，但存在明顯副作用如心電圖QTc間期延長，不推薦常規(guī)使用多潘立酮［34］。而以紅霉素及其衍生物為代表的胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑亦具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，給予GERD患者250 mg/d阿奇霉素，可顯著減少酸反流次數(shù)和酸暴露時(shí)間，達(dá)到控制癥狀的目的［41］。

2.1.3 抗焦慮藥 臨床上常用的黛力新，是一種復(fù)合制劑，由氟哌噻噸和美利曲辛制成。PPIs聯(lián)合黛力新可以有效緩解GERD患者的食管刺激癥狀，也使GERD患者的焦慮抑郁狀態(tài)得以改善，對部分沒有處于焦慮抑郁狀態(tài)的患者也能達(dá)到緩解癥狀的目的［42］。

2.1.4 其他藥物 短暫性LES松弛是GERD的機(jī)制之一，降低短暫性LES松弛的發(fā)生率可減輕GERD的臨床癥狀［43］。研究顯示，巴氯芬是一種GABAβ受體激動(dòng)劑，可減少大部分患者（40%～60%）短暫性LES松弛，增加LESP，減少反流的次數(shù)，不良反應(yīng)相對較少［44］。Lesogaberan（AZD3355）是新一代抗反流藥物，作用機(jī)制和巴氯芬類似，可以改善PPIs治療效果不佳患者的癥狀，而無嚴(yán)重不良事件［45］。海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物，可直接作用于食管胃連接處的酸袋，并與胃酸結(jié)合，在數(shù)分鐘內(nèi)即可沉淀形成一種中性的低密度黏稠凝膠，起到中和胃酸、保護(hù)胃黏膜的作用。有研究發(fā)現(xiàn)海藻酸在治療NERD及老年GERD患者時(shí)起效快、效果好，治療反應(yīng)優(yōu)于PPIs或者H2RA，可用于PPIs或H2RA治療失敗患者的替代治療［46］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟痛覺調(diào)節(jié)劑丙咪嗪可以緩解因反流引起的非心源性胸痛癥狀，其作用機(jī)制尚不明確，可能與5-HT4及其代謝通路相關(guān)［47］。這些藥物都將可能是GERD研究的新方向。

2.1.5 中醫(yī)藥 有研究發(fā)現(xiàn)，對于PPIs抵抗的患者采用苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，在治療效果上與雙倍劑量PPIs無明顯差異，提示中藥帶來的益處［48］。同時(shí)，也為難治性GERD的治療提供了新的方向。

2.2 非藥物治療 GERD以藥物治療為主導(dǎo)，對于出現(xiàn)并發(fā)癥如食管狹窄及BE的患者需輔以抗反流手術(shù)及內(nèi)鏡治療。近年，隨著治療手段的進(jìn)步，新型治療方法隨之發(fā)展，如腹腔鏡下胃底折疊術(shù)、LES電刺激、呼吸肌訓(xùn)練法等逐漸開展。

2.2.1 手術(shù)、內(nèi)鏡治療 目前腹腔鏡下胃底折疊術(shù)在中、重度患者和老年GERD患者中的可靠療效已被臨床所證實(shí)［49］，對于經(jīng)測酸測壓證實(shí)下段食管異常酸環(huán)境基礎(chǔ)上的對于經(jīng)嚴(yán)格內(nèi)科治療無效者；不能耐受長期藥物治療；并發(fā)Barrett食管、食管出血及糜爛性食管炎；伴有哮喘、咳嗽、聲音嘶啞等胃內(nèi)容物反流入氣道的食管外癥狀者，胃底折疊術(shù)是最常用的手術(shù)方式，若患者合并HH則需行修補(bǔ)術(shù)［50-51］。研究證實(shí)，接受胃底折疊術(shù)治療的GERD患者，不但明顯減輕了反流癥狀，營養(yǎng)狀況也顯著好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量顯著提升［52］。內(nèi)鏡下治療GERD新型手術(shù)方式是經(jīng)口咽胃底折疊術(shù)（transoral fundoplication，TF），在視頻及超聲介導(dǎo)下，將內(nèi)吻合器經(jīng)口咽送入胃部，在胃食管連接處上端3cm處將胃底部與食管進(jìn)行吻合，通過模仿胃底折疊術(shù)，減少反流發(fā)生次數(shù)及發(fā)作程度，改善食管酸暴露［53］。短期可明顯改善GERD患者反酸、燒心等癥狀，減少患者對藥物的依賴［53］。但由于缺乏大樣本的研究，其遠(yuǎn)期療效和并發(fā)癥有待論證。

2.2.2 LES電刺激 LES電刺激是近年來新興的治療理念，其作用原理可能是：對LES行局部電刺激迷走神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，引起LES收縮，使LESP升高，加強(qiáng)胃食管抗反流屏障的功能［54］。電刺激有兩種模式，一種是短暫型電刺激，刺激維持0.5 h；另一種是永久型電刺激，將一個(gè)20 Hz的刺激裝置植入LES處，根據(jù)患者反流的嚴(yán)重程度，可發(fā)出3～8 mA的刺激電流［55］。研究發(fā)現(xiàn)，患者接受電刺激治療后，食管刺激癥狀和食管外癥狀均明顯減輕，而鮮有明顯不良反應(yīng)和并發(fā)癥的報(bào)道［55-56］。LES電刺激是一種對GERD治療安全有效的方法，可避免因長期口服藥物而出現(xiàn)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

2.2.3 呼吸肌訓(xùn)練法 呼吸肌訓(xùn)練法可以增加胸腔壓力從而使GERD患者LES緊張，從而提升LESP，達(dá)到減少胃食管反流及酸反流的目的［57］。目前對于呼吸肌訓(xùn)練法的臨床應(yīng)用處在起始階段，報(bào)道較少，遠(yuǎn)期療效需要大樣本數(shù)據(jù)的支持。2.2.4 Stretta Stretta是帶有射頻導(dǎo)管的內(nèi)鏡系統(tǒng)，將電能轉(zhuǎn)化為熱能，使畸變組織消融。截止到2015年，全球累計(jì)超過15 000例患者接受該治療，少數(shù)出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱等不適，未見嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道［58］。此外，一項(xiàng)10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，Stretta能明顯緩解患者癥狀，減少藥物使用，提高患者生活質(zhì)量，并且無遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生［59］。

3 小結(jié)

隨著GERD高發(fā)及更多不典型癥狀患者的出現(xiàn)，盡早識別GERD的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要，可減少疾病的誤診率和漏診率。目前診斷GERD的方法包括內(nèi)鏡檢查、食管24 h pH監(jiān)測、食管24 h阻抗測定、食管24 h膽汁監(jiān)測、核素檢查等［60］。作為胃十二指腸內(nèi)容物反流的慢性疾病，PPIs仍為一線治療藥物，近年對于PPIs不良反應(yīng)的研究，推動(dòng)了新方法的出現(xiàn)，包括呼吸肌訓(xùn)練法、LES電刺激等，然而這些新方法的并發(fā)癥和遠(yuǎn)期效果尚需大量臨床觀察來進(jìn)一步論證。因此，對于GERD的發(fā)病機(jī)制，還有很多問題尚不明確，需要更深入的研究，為今后GERD早期診斷和及時(shí)治療提供更加切實(shí)可行的措施。