北京市藥品認(rèn)證管理中心(100053)王延亮
有效開展藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作是強(qiáng)化上市藥品的生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝的一致性,從制度上保證申報(bào)資料和抽樣樣品的真實(shí)性、規(guī)范性,從源頭上保證藥品安全性、有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。自2008年頒布《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》以來,我國的藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查(藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查)工作得到了進(jìn)一步規(guī)范,在一定程度上統(tǒng)一了檢查尺度和標(biāo)準(zhǔn),提高了檢查工作的準(zhǔn)確性,成效顯著。然而,我國藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)檢查工作起步較晚,與美國、歐盟在主要法規(guī)指南、檢查主體及工作模式、現(xiàn)場檢查主要內(nèi)容及關(guān)注點(diǎn)等方面還存在著差距。因此,在上述三方面范疇內(nèi),本文通過概述和對(duì)比分析美國、歐盟和我國開展藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的現(xiàn)狀和特點(diǎn),對(duì)于解決我國現(xiàn)階段藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)檢查工作實(shí)際中面臨的一些困難和問題,具有一定的參考意義。
1.1 美國關(guān)于批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查的主要法規(guī)指南 美國國會(huì)通過的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(俗稱“F&D&C法案”)明確要求藥物上市前必須提供安全證明。“F&D&C法案”授權(quán)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)新藥申報(bào)和仿制藥申報(bào)進(jìn)行審批,只有當(dāng)藥物的生產(chǎn)、工藝、包裝和測試所用到的方法、設(shè)施及其控制被發(fā)現(xiàn)是能夠充分保證和維持藥物的特性、劑量、質(zhì)量和純度時(shí),才可以批準(zhǔn)該藥物。美國關(guān)于批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的其他主要法規(guī)和指南依據(jù)有:《美國聯(lián)邦法規(guī)》、《美國藥典》、《美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(cGMP)、《新藥申報(bào)的批準(zhǔn)前檢查和分析方法驗(yàn)證》、《仿制藥申報(bào)的批準(zhǔn)前檢查和分析方法驗(yàn)證》、《原料藥生產(chǎn)檢查指南》、《原料藥生產(chǎn)的cGMP指南》。另外,F(xiàn)DA對(duì)于批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查,制定了專門的工作指導(dǎo)手冊《CPGM 7346.832:批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查》,并在檢查中依據(jù)工作指導(dǎo)手冊《CPGM 7356.002:藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查》、《CPGM 7356.002F:原料藥》、《CPGM 7356.002M:治療用生物制品的現(xiàn)場檢查》、《CPGM 7348.001:體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)現(xiàn)場檢查》等規(guī)范性文件。
1.2 歐盟關(guān)于藥品批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查的主要法規(guī)指南 歐盟法令2001/83/EC規(guī)定,企業(yè)欲獲取生產(chǎn)許可證,需符合歐盟GMP。EMA文件《藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查行為》規(guī)定了頒發(fā)藥品上市許可證前應(yīng)進(jìn)行針對(duì)產(chǎn)品或工藝的批準(zhǔn)前GMP檢查。歐盟專門制定了《關(guān)于批準(zhǔn)前GXP檢查協(xié)調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》,規(guī)定了藥品注冊審批過程中審查員、現(xiàn)場GXP檢查員以及申請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)之間就現(xiàn)場檢查的問題溝通和檢查實(shí)施的程序。
此外,歐盟EMA批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查主要指導(dǎo)性文件有:《現(xiàn)場檢查及信息交互通用程序匯編》、《協(xié)調(diào)批準(zhǔn)前GxP檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《歐洲藥典》、《GMP檢查報(bào)告通用格式》以及包括檢查指令表、相關(guān)信函格式、現(xiàn)場檢查報(bào)告內(nèi)容清單模板等。
1.3 我國藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的主要法規(guī)指南 我國的藥品注冊審批事業(yè)起步較晚,經(jīng)歷了從開始、形成、發(fā)展到逐步完善的一系列過程。目前,我國藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查依據(jù)的法規(guī)規(guī)范主要有:《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》、《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)、《中國藥典》等。其中,國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》(局令第28號(hào)),新增了對(duì)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要求,明確規(guī)定:藥品注冊過程中,藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查,以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查,以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性;2008年發(fā)布的《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》(國食藥監(jiān)注[2008]255號(hào))明確了注冊生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查要點(diǎn)及判定原則。
通過列舉,我們可以看到,美國、歐盟及中國都建立了與本國國情相關(guān)的藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查法規(guī)體系。三者都是從宏觀層面立法,然后制定了一系列管理辦法、規(guī)范規(guī)定、實(shí)施細(xì)則和指南等;主要體系架構(gòu)和檢查標(biāo)準(zhǔn)相同或相近;各種法規(guī)文件制定的出發(fā)點(diǎn)和目的都是為了保證上市藥品的質(zhì)量,強(qiáng)化上市藥品的工藝與研發(fā)申報(bào)工藝的一致性,從制度上保證申報(bào)資料的真實(shí)性、規(guī)范性,從源頭上保證藥品的安全性和有效性。目前我國注冊現(xiàn)場核查依據(jù)的法規(guī)主要是《藥品注冊管理法》和《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》,對(duì)藥品注冊現(xiàn)場核查工作起到了重要的指導(dǎo)作用,但隨著國內(nèi)外藥品行業(yè)的形勢發(fā)展,暴露出一些不足和問題。
(未完待續(xù))