醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視對(duì)高甘油三酯血癥的合理治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開(kāi)憲

血清甘油三酯（TG）是乳糜微粒和極低密度脂蛋白的主要成分，直接參與膽固醇和膽固醇酯的合成，因此，高甘油三酯有直接致動(dòng)脈粥樣硬化的作用。在臨床實(shí)踐過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)，有醫(yī)務(wù)人員由于對(duì)TG危害過(guò)分重視，而忽視對(duì)整體血癥的調(diào)控，尤其是對(duì)LDL-C的治療。

病例

某患者，男性，65歲，高血壓10年，一直服用絡(luò)合喜治療，血壓控制滿意。糖尿病3年，服用二甲雙胍及拜糖平治療，餐前血糖5～7mmol/L左右，餐后血糖7～9mmol/L左右。血癥異常3年，均以甘油三酯高為主，3年來(lái)TG波動(dòng)在2.2～3.8mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)波動(dòng)在2.8～3.2mmol/L，總膽固醇(TC)波動(dòng)在5.4～6.3mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇波動(dòng)在0.7～1.2mmol/L。近3年來(lái)常常服用貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)藥物治療，未服用他汀類(lèi)藥物治療，上個(gè)月因心前區(qū)不適而到筆者門(mén)診就診。心電圖正常，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，冠狀動(dòng)脈造影示前降支近端狹窄90%，放置支架。術(shù)后，患者找到筆者，對(duì)病房給他的他汀類(lèi)藥物表示不理解，并要求筆者改用貝特類(lèi)藥物。筆者告訴他，病房給他汀類(lèi)藥物是對(duì)的，盡管他的LDL-C在正常范圍內(nèi)，但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是適合于正常人，對(duì)于有高血壓、糖尿病患者來(lái)講已經(jīng)較高。

該患者的血脂異常屬于混合性高脂血癥，治療應(yīng)以降低LDL-C為主。從他3年來(lái)血癥情況分析，LDL-C明顯超過(guò)目標(biāo)值，且TG明顯升高，單純通過(guò)生活方式干預(yù)難以得到滿意控制，加之同時(shí)存在糖尿病與高血壓，心血管風(fēng)險(xiǎn)水平顯著增高，在改善生活方式同時(shí)，應(yīng)立即啟動(dòng)藥物治療。根據(jù)該患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，雖然其TG明顯升高，但并未超過(guò)5.6mmol/L，因此不應(yīng)將TG作為主要干預(yù)靶點(diǎn)，因?yàn)閷?duì)于他來(lái)講，LDL-C對(duì)他的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于TG對(duì)他的危害。降脂治療仍應(yīng)以LDL-C為主要目標(biāo)。除血脂異常外，由于患者同時(shí)患有糖尿病與高血壓病。

根據(jù)我國(guó)新頒布的《2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》的原則，應(yīng)將患者的LDL-C控制在＜1.8mmol/L，他汀類(lèi)藥物應(yīng)作為該患者的一線用藥。他汀類(lèi)藥物不僅具有顯著的降LDL-C作用，對(duì)于降低TG也有一定作用，更為重要的是，此類(lèi)藥物改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后的臨床研究證據(jù)最為充分。經(jīng)過(guò)筆者的解釋，患者同意服用他汀類(lèi)藥物治療。筆者應(yīng)用阿托伐他汀20mg/d治療，并對(duì)其進(jìn)行生活方式干預(yù)的指導(dǎo)。8周后復(fù)查血脂結(jié)果示，LDLC1.6mmol/L、TG1.9mmol/L，初步達(dá)到治療目標(biāo)，囑患者繼續(xù)維持原方案堅(jiān)持治療，3個(gè)月后復(fù)診。

目前對(duì)TG異常調(diào)控的認(rèn)識(shí)

研究表明，TG增高對(duì)凝血、纖溶有重要作用，TG可抑制纖維蛋白溶解，使血液粘滯度增高，促進(jìn)血栓形成；TG升高可使LDL-C向小而密的低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)化，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展；餐后延遲發(fā)生的高TG可導(dǎo)致動(dòng)脈壁細(xì)胞脂類(lèi)的沉積，促使泡沫細(xì)胞的形成，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重了血管的損傷，因而加重了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，TG增高＞200mg/dL時(shí)，冠心病發(fā)生率可增加1/3～1倍。

近期研究表明，TG水平增高與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在著密切的關(guān)系。PROCAM研究、AFCAPS/TexCAPS、哥本哈根男性研究均表明，高TG血癥與冠心病和腦卒中獨(dú)立相關(guān)。TG增高與糖尿病患者微血管并發(fā)癥之間也存在密切關(guān)系。TG增高可能是視網(wǎng)膜硬性滲出和黃斑病變、增生性視網(wǎng)膜病變的重要危險(xiǎn)因素，并可能促進(jìn)白蛋白尿及糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。UKPDS研究結(jié)果提示，高TG與2型糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。因此，從流行病學(xué)角度來(lái)看，TG增高對(duì)心血管系統(tǒng)具有不利的影響。若TC、LDL-C、TG過(guò)高或HDL-C過(guò)低，可對(duì)人體健康產(chǎn)生不利影響，其中，最須重視的是LDL-C，該指標(biāo)越高，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險(xiǎn)越大。

不同類(lèi)型脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中所起的作用不同，其中低密度脂蛋白負(fù)責(zé)把膽固醇由肝臟運(yùn)輸?shù)桨邏K內(nèi)，高密度脂蛋白作用相反，負(fù)責(zé)把斑塊內(nèi)膽固醇運(yùn)輸出來(lái)(逆轉(zhuǎn)運(yùn))。因而LDL-C又被稱作“壞膽固醇”，HDL-C被稱作“好膽固醇”。LDL-C越高越容易形成斑塊，HDL-C較低則可增加斑塊的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，先后結(jié)束的大量研究均證實(shí)，低密度脂蛋白(LDL)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變的基本因素。此外，基礎(chǔ)研究亦發(fā)現(xiàn)，LDL通過(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)人血管壁內(nèi)后，在內(nèi)皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL，氧化型LDL繼而被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞不斷增多、融合，構(gòu)成了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。

我國(guó)高TG血癥患者常見(jiàn)，應(yīng)予以足夠重視。LDL-C為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故調(diào)脂的主要目標(biāo)為降低升高的LDL-C，但不應(yīng)忽視對(duì)TG及HDL-C異常的干預(yù)。TG升高是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因素，尤其同時(shí)伴有LDL-C升高或HDL-C降低時(shí)，危險(xiǎn)性會(huì)更大，因此在調(diào)脂治療過(guò)程中，主要目的是降低LDL-C，但要重視降低TG及升高HDL-C水平。他汀類(lèi)藥物主要降低TC及LDL-C，適用于單純TC或LDL-C升高的患者及混合性血脂異?；颊摺；旌闲脱惓Ｈ砸运橹饕{(diào)脂藥物。以往貝特類(lèi)與煙酸類(lèi)藥物一直廣泛應(yīng)用于臨床，這兩類(lèi)藥物不僅能顯著降低TG、升高HDL-C水平，還可中等程度地降低LDL-C水平。然而近年來(lái)先后結(jié)束的數(shù)項(xiàng)隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝特類(lèi)與煙酸類(lèi)藥物雖可對(duì)血脂譜產(chǎn)生有益的影響，卻未能顯著減少受試者主要心血管終點(diǎn)事件與全因死亡率。因此，目前認(rèn)為是否應(yīng)該將TG作為藥物干預(yù)靶點(diǎn)還存在爭(zhēng)議。

正確應(yīng)用他汀類(lèi)藥物

筆者認(rèn)為，高TG血癥的主要治療方法是改變生活方式，生活方式干預(yù)的內(nèi)容包括控制體重、合理飲食（減少飽和脂肪和膽固醇攝入和增加不飽和脂肪攝入）、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙，尤其應(yīng)強(qiáng)調(diào)禁酒(而非限酒)。在生活方式干預(yù)難以獲得滿意效果，同時(shí)患者還伴有冠心病、高血壓、糖尿病等心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯增高的患者，才可以考慮啟動(dòng)藥物治療。對(duì)于TG水平明顯升高[TG≥5.65mmol/L(500mg/dL)]的患者，應(yīng)首先考慮使用貝特類(lèi)藥物迅速降低TG水平，因?yàn)門(mén)G≥500 mg/dL者易反復(fù)發(fā)生胰腺炎。

對(duì)于該患者來(lái)講，患者的LDL-C超標(biāo)，其目標(biāo)值為＜1.8mmol/L，故可為其選擇中等強(qiáng)度他汀治療，例如阿托伐他汀10～20mg/d、瑞舒伐他汀5～10mg/d、氟伐他汀80mg/d、辛伐他汀20～40mg/d或匹伐他汀2～4mg/d。治療4～8周后復(fù)查血脂。若經(jīng)上述治療后LDL-C仍不達(dá)標(biāo)，可在他汀治療基礎(chǔ)上加用依折麥布，絕大多數(shù)患者的LDL-C可以得到控制。若經(jīng)過(guò)強(qiáng)化生活方式治療及他汀類(lèi)藥物充分治療后TG仍不達(dá)標(biāo)，可考慮在他汀類(lèi)藥物治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特或煙酸緩釋劑。聯(lián)合應(yīng)用他汀與其他降脂藥物時(shí)，患者發(fā)生不良反應(yīng)(特別是肝損傷與肌毒性)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所增加，因此需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。有學(xué)者認(rèn)為，錯(cuò)開(kāi)兩種藥物的服藥時(shí)間(例如早晨服用貝特類(lèi)藥物，晚上服用他汀)有助于降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，這種方法值得借鑒。