M蛋白與周圍神經(jīng)病變

郝淵淵 孫婉玲

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血液科， 北京 100053)

免疫球蛋白(immuno globulin，Ig)由重鏈和輕鏈鉸連成兩個(gè)主鏈組成，不同類型的Ig分子根據(jù)重鏈不同分為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，輕鏈則包括λ鏈和κ鏈。單克隆B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞大量增生產(chǎn)生的單克隆Ig分子或其片段被稱為M蛋白(monoclonal protein, M protein)，也稱副蛋白、M成分，在免疫固定電泳中顯示為單一濃集區(qū)帶。血中出現(xiàn)大量M蛋白又稱副蛋白血癥(paraproteinemia)。

具有副蛋白血癥的部分患者臨床表現(xiàn)包括了神經(jīng)癥狀，例如下肢感覺(jué)異常、抽搐、疼痛或步態(tài)不穩(wěn)；神經(jīng)系統(tǒng)查體可發(fā)現(xiàn)肢端對(duì)稱性深感覺(jué)受累，晚期會(huì)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累；神經(jīng)病理檢查以脫髓鞘病變?yōu)橹?。這種以肢端感覺(jué)系統(tǒng)受累為主的周圍神經(jīng)癥狀，與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累為主的慢性炎性反應(yīng)性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根病變(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)不同。為了區(qū)別兩者，Katz等[1]將其定義為肢端獲得性對(duì)稱性脫髓鞘病變(distal acquired demyelinating symmetric, DADS)。研究[2]顯示，DADS癥狀可見(jiàn)于具有各種類型的M蛋白患者中，但最常見(jiàn)的為IgM型M蛋白。這種與副蛋白血癥相關(guān)的周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy, PN)被稱為副蛋白血癥性周圍神經(jīng)病變(paraproteinemic neuropathy, PPN)，也稱為具有神經(jīng)意義的單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of nervous significance, MGNS)。本文對(duì)同時(shí)具有M蛋白和PN的常見(jiàn)臨床情況及相關(guān)研究進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧。

1 發(fā)病機(jī)制

M蛋白相關(guān)PN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前并沒(méi)有得出確切的結(jié)論。但在IgM型PPN中，約50%的患者能檢測(cè)到一種抗髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein, MAG)抗體，這種抗體可以和有髓神經(jīng)纖維表面的MAG相結(jié)合，同時(shí)激活補(bǔ)體，導(dǎo)致髓鞘產(chǎn)生裂隙，進(jìn)而脫落，產(chǎn)生DADS癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)注射單克隆抗MAG抗體后，會(huì)誘發(fā)DADS癥狀，并在受累神經(jīng)髓鞘中可發(fā)現(xiàn)M蛋白沉積；降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)M蛋白量后，DADS癥狀會(huì)有所緩解[3]。盡管DADS癥狀與抗MAG抗體神經(jīng)病變關(guān)系密切，DADS癥狀也不是抗MAG抗體神經(jīng)病變所特有的表現(xiàn)，在無(wú)抗MAG抗體的個(gè)體和無(wú)IgM型M蛋白的CIDP患者中也有發(fā)現(xiàn)[4]。

此外，除抗MAG抗體介導(dǎo)的機(jī)制外，有些患者還存在抗神經(jīng)節(jié)苷脂、硫脂、硫酸脂-3-葡醛-副糖苷脂(sulfoglucuronylglycosphingolipid, SGPG)、髓鞘蛋白0、周圍髓鞘蛋白22等抗體，其中部分抗體同樣可以激活補(bǔ)體，甚至?xí)cMAG發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致PN[3]。

2 治療原則

2.1 利妥昔單克隆抗體(Rituximab)

由于自身抗體的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有M蛋白相關(guān)PN的患者，治療原則也相應(yīng)采用以抑制抗體產(chǎn)生為主的策略。針對(duì)B 細(xì)胞的利妥昔單克隆抗體為最常用藥。一項(xiàng)對(duì)202例抗MAG抗體型PN患者的治療[5]結(jié)果表明，單藥利妥昔單克隆抗體或聯(lián)合其他化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)后，病情穩(wěn)定(7～12月無(wú)進(jìn)展)和治療有效的共有96例(47.5%)；在單獨(dú)應(yīng)用利妥昔單克隆抗體治療的92例患者中，共有11例(12%)在治療過(guò)程中或治療剛結(jié)束時(shí)，病情很快進(jìn)展，出現(xiàn)麻木、共濟(jì)失調(diào)和(或)肢端運(yùn)動(dòng)障礙，治療反應(yīng)率與抗體滴度無(wú)明顯相關(guān)性，早期治療或許能取得較大獲益。另一項(xiàng)研究[6]納入7例抗MAG抗體陽(yáng)性的患者，應(yīng)用利妥昔單克隆抗體治療，4例治療有效患者從發(fā)病到治療的中位時(shí)間為2.7年，而3例無(wú)效患者為7.8年，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果提示盡早治療可以獲得較好療效；同時(shí)，療效與疾病嚴(yán)重程度、血清M蛋白濃度、抗MAG抗體滴度等均無(wú)明顯相關(guān)性，但與有髓神經(jīng)纖維密度相關(guān)，從而推測(cè)病程延長(zhǎng)會(huì)使脫髓鞘病變發(fā)展為軸索變性，降低有髓神經(jīng)纖維的密度，進(jìn)而影響到藥物的療效。對(duì)于利妥昔單克隆抗體治療無(wú)效的患者，有1例大劑量來(lái)那度胺(25 mg/d)聯(lián)合地塞米松(20 mg/d)治療有效[7]。另1例小劑量來(lái)那度胺(5～15 mg/d)治療也取得不錯(cuò)效果[8]。

2.2 自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)

ASCT通過(guò)回輸自體干細(xì)胞，重建自身造血，實(shí)現(xiàn)對(duì)全身腫瘤細(xì)胞大清掃，且自體移植合并癥少，大大提高了患者的生活質(zhì)量，已成為POEMS綜合征、淀粉樣變性(amyloidosis, AL)和多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)[9]的一線治療方案，移植后神經(jīng)癥狀也有較好緩解。對(duì)59例接受ASCT的POEMS綜合征患者的隨訪研究[10]表明，5年總生存率為94%，治療后神經(jīng)系統(tǒng)改善率接近100%。近期，對(duì)1 551例AL患者的回顧性分析[11]表明，ASCT和以新藥硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案可以顯著延長(zhǎng)患者的總體生存率(overall survival, OS)，改善神經(jīng)癥狀，提高生活質(zhì)量。

2.3 康復(fù)治療

康復(fù)治療是PPN患者治療的重要組成部分，包括康復(fù)鍛煉和器械輔助(踝部助力器等)。PPN患者肢體肌力降低，活動(dòng)困難，可通過(guò)制定活動(dòng)計(jì)劃，借助支具做指(趾)關(guān)節(jié)伸屈、抬腿、屈臂運(yùn)動(dòng)，防止韌帶萎縮，循序漸進(jìn)，訓(xùn)練期間家人可陪同并進(jìn)行指導(dǎo)，準(zhǔn)確記錄動(dòng)態(tài)變化，及時(shí)鼓勵(lì)患者，做好安全防護(hù)。值得注意的是，神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)較慢，通常需要2～3年才能有明顯的神經(jīng)功能改善。1項(xiàng)對(duì)60例接受ASCT的POEMS綜合征患者的回顧性分析[12]顯示，治療12個(gè)月后，患者的神經(jīng)系統(tǒng)才明顯改善，神經(jīng)系統(tǒng)損害評(píng)分(neuropathy impairment score, NIS)提高了18分，60個(gè)月后提高了30分，其中恰當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練有助于盡快恢復(fù)。

2.4 其他治療

除此之外，還有一些新藥，如免疫調(diào)節(jié)劑(沙利度胺、來(lái)那度胺)、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、依魯替尼等。傳統(tǒng)治療方式如維生素B1、維生素B12、谷維素、靜脈輸注丙種球蛋白、血漿置換、氟達(dá)拉濱、糖皮質(zhì)激素、苯丁酸氮芥、美法侖等，雖然不少藥物已退居二線，但有些扔發(fā)揮著重要作用，可酌情選用。

3 常見(jiàn)臨床疾病

3.1 華氏巨球蛋白血癥/淋漿細(xì)胞淋巴瘤(Waldenstrom macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma, WM/LPL)

WM/LPL是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤，其在侵犯骨髓的同時(shí)伴有IgM副蛋白血癥。PPN在WM的發(fā)生率為20%～25%[13]。臨床研究[14]顯示，WM與MYD88和CXCR4基因突變密切相關(guān)，分別發(fā)現(xiàn)于>90%和30～35%的WM患者中。

伴有PN的WM/LPL，優(yōu)先考慮利妥昔單克隆抗體單藥治療，盡管其臨床療效并不十分確切[15]。利妥昔單克隆抗體對(duì)具有抗MAG抗體的WM/LPL的神經(jīng)系統(tǒng)緩解情況與對(duì)單純的IgM型PPN相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。近期，新藥依魯替尼對(duì)WM/LPL表現(xiàn)出獨(dú)特的治療效果。國(guó)外對(duì)63名患者應(yīng)用依魯替尼治療后，總體有效率高達(dá)90.5%，神經(jīng)癥狀也有明顯好轉(zhuǎn)[17]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)93例患者的回顧性分析[18]顯示，至少使用一種新藥組(硼替佐米、沙利度胺、利妥昔單克隆抗體)相對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物組，OS明顯延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)改善更多，生活質(zhì)量更高。

3.2 慢性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變伴有眼肌麻痹、M蛋白和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體病 (chronic ataxic neuropathy with ophthalmoplegia, M-protein and anti-disialosyl antibodies, CANOMAD)

CANOMAD是一種極其罕見(jiàn)的疾病，患者往往出現(xiàn)IgM型M蛋白增多，產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體如GD1bF、GD3、GQ1b和GT1b等。臨床表現(xiàn)以感覺(jué)神經(jīng)受累為主，末端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)也可累及。疾病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，最終可導(dǎo)致患者無(wú)法獨(dú)立行走。神經(jīng)電生理檢查顯示動(dòng)作電位降低(軸突變性)伴傳導(dǎo)速度減慢(脫髓鞘)，神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)軸突幾乎完全缺失。

由于該病病例數(shù)極其有限，國(guó)際上沒(méi)有統(tǒng)一的治療指南。僅有個(gè)案報(bào)道利妥昔單克隆抗體、靜脈丙種球蛋白輸注可緩解神經(jīng)癥狀[19-20]。在一項(xiàng)具有11例該病患者的回顧性研究[21]中，9例接受利妥昔單克隆抗體治療，其中8例患者神經(jīng)系統(tǒng)有明顯恢復(fù)，故利妥昔單克隆抗體被認(rèn)為是目前最有效的治療手段。

3.3 POEMS綜合征

POEMS綜合征是一種以多發(fā)性周圍神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病變、M蛋白以及皮膚改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的罕見(jiàn)漿細(xì)胞病。其M蛋白有獨(dú)特之處，與其他漿細(xì)胞疾病不同，POEMS綜合征患者M(jìn)蛋白中的輕鏈幾乎均為λ輕鏈，κ輕鏈極為罕見(jiàn)且100%存在PN。PN主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙，由四肢遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，感覺(jué)麻木、疼痛、乏力、肌肉逐漸萎縮，可致癱瘓。神經(jīng)活檢主要以脫髓鞘和軸索缺失為主，感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均有累及。一項(xiàng)對(duì)138例病例的回顧性研究[22]顯示，95%以上的患者累及下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，65%～68%的患者累及上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，故運(yùn)動(dòng)神經(jīng)累及以下肢為主，而感覺(jué)神經(jīng)累及則上下肢差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)51例POEMS患者的回顧性研究[23]顯示，POEMS患者優(yōu)先累及中段神經(jīng)(例如腓腸神經(jīng))而非末梢神經(jīng)，因此，腓腸神經(jīng)活檢對(duì)確定診斷非常有幫助。

POEMS綜合征的治療進(jìn)展很快，除一線治療ASCT外，美法侖聯(lián)合地塞米松化療者81%獲得血液學(xué)緩解，接近100%的PN患者有所好轉(zhuǎn)。其他新藥如來(lái)那度胺、硼替佐米等聯(lián)合地塞米松化療等對(duì)周圍神經(jīng)病變的緩解均有幫助[24]。

3.4 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)

MM是一種以骨髓中單克隆漿細(xì)胞大量增生為特征的惡性疾病?？寺⌒詽{細(xì)胞直接浸潤(rùn)組織器官，同時(shí)產(chǎn)生大量的M蛋白，從而導(dǎo)致一系列臨床癥狀，包括貧血、溶骨性病變、高鈣血癥和腎損害等。PN大約發(fā)生于1%～20%的MM患者，臨床上表現(xiàn)為非對(duì)稱性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病變，包括肌肉無(wú)力、肢體麻木和痛覺(jué)遲鈍等[25]。

以新藥硼替佐米或來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是MM治療的一線方案，緩解后進(jìn)行ASCT，進(jìn)而以來(lái)那度胺維持治療[26]。新一代蛋白酶體抑制劑卡菲佐米(carfilzomib)相對(duì)于硼替佐米，有較低的神經(jīng)毒性，更適合于伴有PN的MM。兩個(gè)大樣本的3期臨床試驗(yàn)[27-28]均顯示卡菲佐米、來(lái)那度胺、地塞米松組成的KRd方案有較高的OS，治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)合并癥更少。目前試驗(yàn)還在繼續(xù)進(jìn)行，不久將帶來(lái)更多受益。

3.5 原發(fā)性淀粉樣變性(primary amyloidosis, AL)

原發(fā)性淀粉樣變性是由漿細(xì)胞或淋巴樣漿細(xì)胞(少見(jiàn))分泌的輕鏈或輕鏈片段沉積于不同組織導(dǎo)致的。常沉積于皮下脂肪、腎臟、心臟、肝臟、消化道、周圍神經(jīng)以及骨髓等。累及周圍神經(jīng)會(huì)導(dǎo)致PN，出現(xiàn)下肢麻木、燒灼和刺痛。一些患者還會(huì)出現(xiàn)腕管綜合征。通常于組織活檢中發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)的沉積，可被剛果紅著色，在偏振光下發(fā)出蘋果綠色。

AL的治療與MM較相似，以ASCT為一線治療方案，可以達(dá)到更深更持久的完全緩解，神經(jīng)系統(tǒng)改善更加明顯，不能移植者選用以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[29]。新藥卡菲佐米在1期臨床試驗(yàn)[30]中被證實(shí)對(duì)治療難治復(fù)發(fā)性AL有效。

4 總結(jié)

PPN的表現(xiàn)因人而異，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床很容易誤診。很多患者雖然早期表現(xiàn)出PN癥狀，卻沒(méi)注意到M蛋白。故臨床上出現(xiàn)無(wú)法解釋的PN時(shí)，除了常規(guī)和特殊的神經(jīng)檢查，還需要做M蛋白的相關(guān)檢測(cè)。PPN的治療需要通過(guò)多學(xué)科合作共同完成，包括：血液科、神經(jīng)科、放療科、手術(shù)科及康復(fù)科等。治療所涉及的化療藥物會(huì)影響到患者的生活方式，恰當(dāng)?shù)男睦頊贤ê瓦m當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練可以達(dá)到事半功倍的效果。同時(shí)，在新藥輩出的年代，我們還需要緊跟時(shí)代潮流，積極嘗試新的治療方法，在實(shí)踐中觀察，從而提高自身乃至我國(guó)的整體醫(yī)療水平。

[1] Katz J S, Saperstein D S, Gronseth G, et al. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy[J]. Neurology, 2000,83(3):615-620.

[2] Filosto M, Cotelli M, Todeschini A, et al. Clinical spectrum and evolution of monoclonal gammopathy-associated neuropathy[J]. Neurologist,2012,18(6)：378-384.

[3] Nobile-Orazio E. Hand book of clinical neurology[M]. Netherlands: Elsevier, 2013: 443-459.

[4] Larue S, Bombelli F, Viala K, et al. Non-anti-MAG DADS neuropathy as a variant of CIDP: clinical, electrophysiological, laboratory features and response to treatment in 10 cases[J]. Eur J Neurol, 2011,18(6)：899-905.

[5] Svahn J, Petiot P, Antoine J, et al. Anti-MAG antibodies in 202 patients: clinicopathological and therapeutic features[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2018,89(5)：499-505.

[6] Kawagashira Y, Koike H, Ohyama K, et al. Axonal loss influences the response to rituximab treatment in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy with anti-myelin-associated glycoprotein antibody[J]. J Neurol Sci, 2015,348(1-2)：67-73.

[7] Larsen L H, Lund T, Vilholm O J, et al. Anti-myelin associated glycoprotein neuropathy responding to lenalidomide[J]. Leuk Res, 2011,35(11)：e198-e199.

[8] Stino A M, Efebera Y. Lenalidomide-responsive antimyelin-associated glycoprotein neuropathy[J]. Muscle Nerve, 2017,56(4)：E31-E32.

[9] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2017,56(11)：866-870.

[10] D’Souza A, Lacy M, Gertz M, et al. Long-term outcomes after autologous stem cell transplantation for patients with POEMS syndrome (osteosclerotic myeloma): a single-center experience[J]. Blood, 2012,120(1)：56-62.

[11] Muchtar E, Gertz M A, Kumar S K, et al. Improved outcomes for newly diagnosed AL amyloidosis between 2000 and 2014: cracking the glass ceiling of early death[J]. Blood, 2017,129(15)：2111-2119.

[12] Karam C, Klein C J, Dispenzieri A, et al. Polyneuropathy improvement following autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome[J]. Neurology, 2015,84(19)：1981-1987.

[13] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組, 中國(guó)抗淋巴瘤聯(lián)盟. 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2016年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志,2016,37(9)：729-734.

[14] Treon S P, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P somatic mutation in waldenstrom’s macroglobulinemia[J]. N Engl J Med, 2012,367(9)：826-833.

[15] Treon S P. How I treat Waldenstrom macroglobulinemia[J]. Blood, 2015,126(6)：721-732.

[16] Campagnolo M, Zambello R, Nobile-Orazio E, et al. IgM MGUS and Waldenstrom-associated anti-MAG neuropathies display similar response to rituximab therapy[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2017,88(12):1094-1097.

[17] Treon S P, Tripsas C K, Meid K, et al. Ibrutinib in previously treated waldenstrom’s macroglobulinemia[J]. New Engl J Med, 2015,372(15)：1430-1440.

[18] 曹欣欣, 孟琦, 蔡昊,等. 華氏巨球蛋白血癥患者的臨床特征、myd88l265p、cxcr4whim突變和預(yù)后:單中心93例回顧性分析[J]. 中華血液學(xué)雜志， 2017(6)：494-498.

[19] Attarian S, Boucraut J, Hubert A M, et al. Chronic ataxic neuropathies associated with anti-GD1b IgM antibodies: response to IVIg therapy[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2010,81(1)：61-64.

[20] Delmont E, Jeandel P Y, Hubert A M, et al. Successful treatment with rituximab of one patient with CANOMAD neuropathy[J]. J Neurol, 2010,257(4)：655-657.

[21] Garcia-Santibanez R, Zaidman C M, Sommerville R B, et al. CANOMAD and other chronic ataxic neuropathies with disialosyl antibodies (CANDA)[J]. J Neurol, 2018, [Epub ahead of print]

[22] Mauermann M L, Sorenson E J, Dispenzieri A, et al. Uniform demyelination and more severe axonal loss distinguish POEMS syndrome from CIDP[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012,83(5)：480-486.

[23] Nasu S, Misawa S, Sekiguchi Y, et al. Different neurological and physiological profiles in POEMS syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012,83(5)：476-479.

[24] Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management[J]. Am J Hematol, 2017,92(8)：814-829.

[25] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì). 多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變?cè)\療中國(guó)專家共識(shí)(2015年)[J]. 中華內(nèi)科雜志,2015,54(9)：821-824

[26] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017,28(suppl4)：iv52-iv61.

[27] Dimopoulos M A, Goldschmidt H, Niesvizky R, et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017,18(10)：1327-1337.

[28] Dimopoulos M, Wang M, Maisnar V, et al. Response and progression-free survival according to planned treatment duration in patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in the phase Ⅲ ASPIRE study[J]. J Hematol Oncol, 2018,11(1)：49.

[29] Oke O, Sethi T, Goodman S, et al. Outcomes from autologous hematopoietic cell transplantation versus chemotherapy alone for the management of light chain amyloidosis[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2017,23(9)：1473-1477.

[30] Cohen A D. A phase i dose-escalation study of carfilzomib in patients with previously-treated systemic light-chain (AL) amyloidosis[J]. Blood, 2014,124(21):4741.