長(zhǎng)期低劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管擴(kuò)張癥中的應(yīng)用及安全性

張 怡，范莉超，徐金富

0 引言

支氣管擴(kuò)張癥(Bronchiectasis，簡(jiǎn)稱支擴(kuò))是各種原因引起的支氣管樹(shù)的病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時(shí)伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病[1]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，支氣管擴(kuò)張癥一度被稱為“孤兒病”[2]，但在亞種人群中屬于常見(jiàn)病，在我國(guó)尚缺乏確切的支氣管擴(kuò)張癥流行病學(xué)資料，同時(shí)其遠(yuǎn)不及慢性阻塞性肺病及哮喘那樣受到重視，國(guó)內(nèi)針對(duì)支氣管擴(kuò)張癥治療的探索也較少[2-4]。我國(guó)一項(xiàng)7省市城區(qū)40歲及以上居民支氣管擴(kuò)張癥患病情況的調(diào)查顯示，1.2%居民報(bào)告曾被診斷為患有支氣管擴(kuò)張癥，發(fā)病率性別差異不顯著，隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)[4]。由于患者認(rèn)識(shí)不足，癥狀常見(jiàn)缺乏特異性，缺乏簡(jiǎn)單準(zhǔn)確的普查手段等原因，可以預(yù)見(jiàn)支擴(kuò)患病率被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估。

1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支擴(kuò)患者中的作用

目前研究認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管擴(kuò)張癥中主要通過(guò)以下幾個(gè)作用機(jī)制起效[5]：①抗菌作用：對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有效，對(duì)非典型病原體也有較強(qiáng)的作用。②對(duì)細(xì)菌生物膜的作用：銅綠假單胞菌通過(guò)產(chǎn)生生物被膜從而逃避巨噬細(xì)胞的吞噬和抗菌藥物的作用，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以干擾生物被膜的形成[6]。③對(duì)呼吸道黏液的作用：研究表明，其能通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在黏膜纖毛的清除和黏液粘度上產(chǎn)生作用。④抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用：能減少分子黏附、整合素、炎癥趨化細(xì)胞因子和TNFα產(chǎn)生，從而減少中性粒細(xì)胞的數(shù)量，減輕組織損傷。

張蕾等[7]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可有效減少非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥患者疾病急性加重，服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的支氣管擴(kuò)張癥患者發(fā)生不良反應(yīng)的頻率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中阿奇霉素可以有效減少急性加重，且發(fā)生不良反應(yīng)的頻率低于對(duì)照組患者。Fan等[8]研究顯示,阿奇霉素治療對(duì)銅綠假單胞菌長(zhǎng)期感染小鼠的細(xì)菌清除和肺損傷有明顯的抑制作用。在體外，阿奇霉素和紅霉素抑制NLRC4和NLRP3炎性體激活。阿奇霉素可明顯降低支氣管擴(kuò)張患者IL-18的分泌。提示阿奇霉素和紅霉素通過(guò)抑制炎性體激活而發(fā)揮新的抗炎作用。我們前期薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于支氣管擴(kuò)張癥患者,大環(huán)內(nèi)酯類維持治療能有效減少急性發(fā)作次數(shù)，緩解肺功能的惡化，降低痰量，提高患者的生活質(zhì)量，但也伴隨著不良反應(yīng)和耐藥性的增加[9]。

2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管擴(kuò)張癥中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛

基于大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，英國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議每年急性加重超過(guò)3次的患者需考慮長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素口服維持治療或吸入抗生素治療[2]。一項(xiàng)包含12項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，穩(wěn)定期成人支擴(kuò)癥患者和慢性支氣管感染患者應(yīng)用吸入性抗生素能得到有效且安全的抑菌效果[10]。

根據(jù)2017歐洲呼吸學(xué)會(huì)成人支氣管擴(kuò)張管理指南[11]，建議對(duì)吸入抗生素藥物禁忌、不耐受或不易取得的成人支氣管擴(kuò)張患者及慢性銅綠假單胞菌感染患者使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物(阿奇霉素、紅霉素)；建議大環(huán)內(nèi)酯類藥物(阿奇霉素、紅霉素)聯(lián)合或替代吸入抗生素藥物治療雖吸入抗生素藥物但仍頻發(fā)惡化的成人支氣管擴(kuò)張患者及慢性銅綠假單胞菌感染患者；建議長(zhǎng)程使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物(阿奇霉素、紅霉素)治療不伴銅綠假單胞菌感染的成人支氣管擴(kuò)張患者。在長(zhǎng)程使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物之前，因單藥使用大環(huán)內(nèi)酯類可增加NTM大環(huán)內(nèi)酯類耐藥風(fēng)險(xiǎn)，推薦先排除活動(dòng)性NTM感染。在長(zhǎng)期抗生素治療時(shí)權(quán)衡利(減少惡化次數(shù))、弊(尤其胃腸不良反應(yīng)及抗生素耐藥)并考慮到患者經(jīng)濟(jì)情況。由于潛在不良反應(yīng)，建議長(zhǎng)期抗生素治療的閾值為每年惡化3次或以上。但是，對(duì)以下特殊患者可放寬標(biāo)準(zhǔn):重度惡化病史、如原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷等合并癥以及惡化后生活質(zhì)量嚴(yán)重下降或有嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張的患者。

3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管擴(kuò)張癥應(yīng)用中的安全性問(wèn)題

3.1 耐藥 大環(huán)內(nèi)酯類藥物長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)細(xì)菌耐藥和菌群失調(diào)等風(fēng)險(xiǎn)。Hyde等[12]對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物導(dǎo)致肺炎雙球菌耐藥的流行病學(xué)調(diào)查顯示，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥從1995年的10.6%上升到1999年的20.4%。Serisier等[13]的研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組出現(xiàn)口咽部鏈球菌耐藥的比例是27.7%，顯著高于對(duì)照組的0.04%(P<0.001)。Serisier等[14]和 Southern等[15]進(jìn)行了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥試驗(yàn)，與安慰劑組相比，阿奇霉素組對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥的呼吸道病原體比例顯著上升，紅霉素組共生口咽鏈球菌的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率顯著增加。最常見(jiàn)的痰培養(yǎng)病原體是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。藥敏試驗(yàn)表明，阿奇霉素治療12個(gè)月后，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥率達(dá)88%。Wong等[16]發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥性檢測(cè)雖不常進(jìn)行，但阿奇霉素組有2例患者出現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌。Altenburg等[17]的研究結(jié)果顯示，阿奇霉素組有88%的敏感型病原體在治療后出現(xiàn)耐藥，而安慰劑組的比例是26%(P<0.001)。Malhotra-Kumar等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)健康志愿者給予阿奇霉素、克拉霉素等治療，結(jié)果顯示，兩種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素顯著增加了口咽部鏈球菌耐藥的比例，且其效應(yīng)長(zhǎng)達(dá)180 d，提示臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物引起的耐藥性問(wèn)題不容忽視。

3.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 大環(huán)內(nèi)酯類藥物較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)器官為消化系統(tǒng)，為了使大環(huán)內(nèi)酯類藥物更加有效與安全地發(fā)揮其臨床作用，用藥期間醫(yī)生應(yīng)密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，確保用藥安全。有報(bào)道，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是長(zhǎng)期抗生素治療的重要不良反應(yīng)，盡管因不良反應(yīng)中途停藥少見(jiàn)，但在大環(huán)內(nèi)酯類藥物研究中，腹瀉在口服抗生素中較安慰劑組更常見(jiàn)[19-23]。Serisier等[13]的研究結(jié)果顯示，紅霉素治療組有28.8%的患者出現(xiàn)了惡心、急性鼻竇炎等不良反應(yīng)，而安慰劑組為25.9%。Wong等[16]發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素組出現(xiàn)胃腸道癥狀的患者顯著多于安慰劑組(27% vs.13%，P=0.005)。Altenburg等[17]的研究結(jié)果顯示，在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)中，只有腹瀉危險(xiǎn)系數(shù)升高，阿奇霉素組和安慰劑組的風(fēng)險(xiǎn)比是8.36。

3.3 皮膚不良反應(yīng) Altenburg等[17]的研究結(jié)果顯示，皮疹大多出現(xiàn)在治療的第1周，癥狀均較輕微。姚杰等[24]的研究結(jié)果顯示，在463例接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療且有不良反應(yīng)報(bào)道的病例中，38.23%的病例報(bào)道涉及皮膚及其附件的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)包括瘙癢、皮疹、靜脈炎、脈管炎、大皰性表皮松解、注射部位皮疹、蕁麻疹等。高影等[25]報(bào)道，在72例發(fā)生大環(huán)內(nèi)酯類藥物不良反應(yīng)的病例中，50%的病例發(fā)生了皮膚性過(guò)敏反應(yīng)。

3.4 循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng) 姚杰等[24]的研究結(jié)果顯示，在接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療且有不良反應(yīng)報(bào)道的病例中，6.91%的病例出現(xiàn)了循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括潮紅、蒼白、心動(dòng)過(guò)速、心悸、血壓升高、心律失常、乏力、抽搐、多汗、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、局部麻木等表現(xiàn)。

3.5 其他不良反應(yīng) 姚杰等[24]報(bào)道，在463例有大環(huán)內(nèi)酯類藥物不良反應(yīng)的病例中，4.97%的病例出現(xiàn)了頭暈頭痛、耳鳴、聽(tīng)力下降、嗜睡、昏厥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。任京華等[26]報(bào)道了阿奇霉素致雙側(cè)耳鳴的現(xiàn)象，但Etminan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的患者聽(tīng)力損失的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

4 總結(jié)

綜上所述，支氣管擴(kuò)張癥是威脅國(guó)人健康的一大常見(jiàn)病，在國(guó)內(nèi)卻遠(yuǎn)未受到相應(yīng)的重視。大環(huán)內(nèi)酯類藥物不僅有較好的抗菌作用，還顯現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)、抗炎、改善肺功能等非抗菌作用，為支氣管擴(kuò)張癥的臨床治療拓展了嶄新思路。其長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)細(xì)菌耐藥和菌群失調(diào)等風(fēng)險(xiǎn),較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)，其次為皮膚、循環(huán)系統(tǒng)，用藥期間醫(yī)生應(yīng)密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，確保用藥安全。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏設(shè)計(jì)良好的研究，未來(lái)研究重點(diǎn)將包括確定大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的最佳方案和持續(xù)時(shí)間，以最大限度地提高臨床療效，盡量減少耐藥性和不良反應(yīng)的出現(xiàn)；直接比較不同大環(huán)內(nèi)酯類藥物在非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥中的作用，及其用法、用量及療程等。