CML中關(guān)于停用TKI及無治療生存的研究進(jìn)展

高九青，吳丹陽，楊 威*

0 引言

慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)是一種以BCR-ABL1為特征的慢性骨髓增殖性疾病，約占所有成人白血病的20%。目前,CML的治療以應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)及造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem cell transplant)為主。TKI的發(fā)明極大地改善了CML患者的預(yù)后。目前，超過80%應(yīng)用TKI治療的患者可達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和主要分子生物學(xué)緩解，部分患者甚至能達(dá)到分子學(xué)不可檢測(cè)白血病。一項(xiàng)基于人口的研究顯示，自2001年TKI成為CML標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案以來，CML患者的生存期得到顯著改善。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)疾病的微小殘留病變(Minimal residue disease，MRD)的監(jiān)測(cè)敏感性也越來越高。從骨髓和外周血形態(tài)學(xué)定義的血液學(xué)緩解，到傳統(tǒng)的核型分析定義的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，再到應(yīng)用RT-PCR等手段定義的分子學(xué)緩解，其檢測(cè)敏感性逐漸上升。臨床已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用的檢測(cè)手段中，RT-PCR有著最高的敏感性，而微小殘留病灶陰性(Molecular undetectable leukemia，MUL)是目前可被定義的最深度的緩解[1]。然而在達(dá)到MUL的患者中，仍然有一小部分出現(xiàn)了疾病的復(fù)發(fā)。這提示我們，達(dá)到MUL的患者體內(nèi)可能仍存在極少量的，不能被現(xiàn)有手段檢測(cè)到的白血病細(xì)胞。目前,CML仍然被認(rèn)為是一種可有效控制而不能治愈的疾病。目前,TKI治療下，相當(dāng)一部分患者可以達(dá)到與正常人無異的生存。盡管TKI相關(guān)的不良事件大多輕微且可耐受，然而長(zhǎng)期以標(biāo)準(zhǔn)劑量服藥帶來的經(jīng)濟(jì)壓力和不良事件風(fēng)險(xiǎn)，使得人們開始關(guān)注在達(dá)到深度緩解的患者中是否可以嘗試停止TKI治療或減少TKI用藥劑量。

1 TKI停藥臨床試驗(yàn)的進(jìn)展

Mahon等[2]開展的一項(xiàng)關(guān)于甲磺酸伊馬替尼(IM)停藥的多中心臨床試驗(yàn)(STIM)，觀察了100例接受IM治療至少3年，獲得完全分子學(xué)反應(yīng)(Complete molecular reaction，CMR)至少2年的CML-CP患者停藥后的情況?；颊咭坏┏霈F(xiàn)停藥后分子水平復(fù)發(fā)(1個(gè)月內(nèi)2次RT-PCR檢測(cè)結(jié)果均提示BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本陽性)，立即繼續(xù)IM治療。結(jié)果停藥12個(gè)月時(shí)持續(xù)CMR率為41%。這項(xiàng)研究的最新更新數(shù)據(jù)顯示，停藥65個(gè)月時(shí)，5例患者因非CML原因死亡，累計(jì)MR率為61%。大部分分子學(xué)水平復(fù)發(fā)(Molecular recurrence，MR)發(fā)生于停藥后6個(gè)月內(nèi)，6個(gè)月后發(fā)生MR的不超過10%，3例患者于19、20、22個(gè)月時(shí)出現(xiàn)遲發(fā)型復(fù)發(fā)，2年后MR發(fā)生率為0。復(fù)發(fā)患者繼續(xù)接受IM治療的療效依然顯著，大部分患者均能再次獲得深度緩解[3]。

相似的結(jié)論在澳大利亞白血病及淋巴瘤研究組(ALLG)開展的TWISTER研究試驗(yàn)中得到證實(shí)[4]。該試驗(yàn)納入條件與STIM相似，獲得CMR至少2年CML-CP患者共40例，中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月，停藥24個(gè)月時(shí)持續(xù)CMR率為47.1%，大部分MR發(fā)生于停藥后4個(gè)月內(nèi)，27個(gè)月之后，無MR發(fā)生。

上述2項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入的患者中均至少有一半之前接受過干擾素治療。為避免這種非同質(zhì)性影響，Mahon小組展開STIM2臨床試驗(yàn)，僅納入接受單一IM治療的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)與STIM1相同。124例患者接受停藥，在中位隨訪時(shí)間12個(gè)月時(shí)，48例患者發(fā)生MR，其中45例發(fā)生于停藥后6個(gè)月內(nèi)，3例發(fā)生于停藥后6～12個(gè)月。發(fā)生MR患者再次接受TKIs治療仍處于敏感狀態(tài)，再次達(dá)到CMR的中位時(shí)間為7個(gè)月(4～16個(gè)月)。因此證實(shí)了單一IM治療獲得不少于2年深度分子水平緩解(Deep molecular remission，DMR)的患者可以安全停藥。此外，處于持續(xù)DMR的患者中，有41例BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本出現(xiàn)上下波動(dòng)，但未達(dá)到分子水平復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，此部分患者未出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，因此，盡管體內(nèi)殘余的白血病干細(xì)胞(LSC)未被完全清除，停藥仍可安全進(jìn)行[5]。TWISTER研究中應(yīng)用敏感性更高的巢式PCR定量方法在持續(xù)CMR患者中檢測(cè)到BCR-ABL DNA，同樣證實(shí)了這一觀點(diǎn)[6]。提示在無藥物治療過程中，存在其他因素(如免疫)抑制疾病進(jìn)展。

鑒于低水平的殘留疾病在停藥期間不會(huì)觸發(fā)疾病進(jìn)展，法國學(xué)者Rousselot領(lǐng)導(dǎo)的研究小組認(rèn)為，既往臨床試驗(yàn)中分子水平復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)可以被重新定義。為了證實(shí)這一觀點(diǎn)，該小組開展了以失去MMR為恢復(fù)TKI治療標(biāo)準(zhǔn)的IM停藥多中心臨床研究(A-STIM)，其納入標(biāo)準(zhǔn)與STIM相同，此外，偶然存在MR4.5水平的陽性BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本的患者也具有入選資格。該研究共納入80例患者，停藥后中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月(8～92個(gè)月)，29例患者(36%)在中位停藥時(shí)間4個(gè)月(2～17個(gè)月)失去MMR，12個(gè)月累計(jì)MMR丟失率為35%，24個(gè)月為36%。31%的患者存在低于MMR水平的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本波動(dòng)。該試驗(yàn)同時(shí)以STIM定義分子水平復(fù)發(fā)(失去CMR)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，12個(gè)月CMR丟失率為51%，24個(gè)月為54%，與STIM和TWISTER結(jié)果相近。同樣，此研究中患者繼續(xù)接受IM治療仍能獲得顯著療效，再次達(dá)到CMR的中位時(shí)間為7.3個(gè)月。此研究將失去MMR作為再次啟動(dòng)TKI治療的標(biāo)準(zhǔn)是安全可行的，并且比已失去CMR為標(biāo)準(zhǔn)更實(shí)用[7]。

檢測(cè)不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本并不意味著疾病被完全消除，因?yàn)镽T-PCR檢測(cè)MRD靈敏度局限于10-4～10-5。目前新檢測(cè)技術(shù)dPCR的檢測(cè)靈敏度可達(dá)10-7[8]，Mori等[9]對(duì)RT-PCR檢測(cè)不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本的患者進(jìn)行dPCR檢測(cè)，來驗(yàn)證dPCR是否能更好地預(yù)測(cè)IM停藥后復(fù)發(fā)。即展開多中心臨床研究ISAV，112例患者接受IM治療至少2年，持續(xù)至少18個(gè)月檢測(cè)不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本(RT-PCR)接受停藥治療，中位隨訪時(shí)間為21.6個(gè)月。分子水平復(fù)發(fā)定義為失去MMR(連續(xù)2次BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本陽性，至少有1次大于0.1%)，36個(gè)月累計(jì)MR率為52%，73.1%患者在停藥后9個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，14例患者于10～22個(gè)月時(shí)出現(xiàn)遲發(fā)型復(fù)發(fā)，繼續(xù)接受IM治療后無疾病進(jìn)展及耐藥發(fā)生，再次達(dá)到MMR的中位時(shí)間為2.1個(gè)月。dPCR結(jié)果顯示，dPCR陽性患者的復(fù)發(fā)率明顯高于dPCR陰性患者，能更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。

多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)一代IM治療獲得深度分子生物學(xué)緩解至少達(dá)2年的患者可安全停藥。但是有相當(dāng)一部分患者因IM耐藥或無法耐受更換為二代TKIs治療。而二代TKIs能更快更深層地獲得分子學(xué)緩解。因此，日本學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于二代達(dá)沙替尼停藥的多中心臨床試驗(yàn)(DADI tial)，該試驗(yàn)納入達(dá)沙替尼作為一線或二線治療方案獲得深度分子學(xué)反應(yīng)的患者，進(jìn)入為期1年的達(dá)沙替尼鞏固治療階段，仍處于深度分子學(xué)反應(yīng)的63例患者進(jìn)入停藥階段，停藥后中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月，30例患者保持深度分子學(xué)反應(yīng)，33例患者發(fā)生分子水平復(fù)發(fā)，所有MR發(fā)生在停藥后7個(gè)月內(nèi)[10]。6個(gè)月時(shí)總TFR率約為49%，12個(gè)月時(shí)約為48%。33例復(fù)發(fā)患者繼續(xù)TKs(達(dá)沙替尼組32例，尼洛替尼組1例)治療后均在6個(gè)月內(nèi)再次獲得深度分子學(xué)反應(yīng)(Deep molecular response，DMR)，大部分在3個(gè)月內(nèi)(29例)。該研究認(rèn)為，在達(dá)沙替尼治療獲得DMR 1年考慮停藥是可行的。

NILS為日本學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于二代藥物尼洛替尼停藥的多中心臨床試驗(yàn)，納入尼洛替尼作為一線或二線治療方案獲得MR4.5水平的分子學(xué)反應(yīng)的患者，進(jìn)入為期2年的尼洛替尼鞏固治療階段，仍處于MR4.5的87例患者進(jìn)入停藥階段，停藥后中位隨訪時(shí)間為13.4個(gè)月(4.8～20.1個(gè)月)。12個(gè)月時(shí)53例患者保持MR4.5，34例患者在停藥后6個(gè)月內(nèi)丟失MR4.5，其中32例患者(94.1%)在恢復(fù)尼洛替尼治療的中位時(shí)間2.2個(gè)月時(shí)再次獲得MR4.5[11]。

由諾華企業(yè)贊助的二代TKIs停藥臨床研究ENESTFreedom、ENESTop、ENESTPath、ENESTGoal,旨在明確尼洛替尼治療的患者維持TFR的關(guān)鍵影響因素，上述試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[12]。ENESTFreedom與ENESTop均為納入IM治療未獲得DMR更換為尼洛替尼(Nilotinib，NIL)治療后獲得MR4.5，進(jìn)入為期1年的尼洛替尼鞏固治療階段。ENESTop初步結(jié)果為：納入125例患者，分子水平復(fù)發(fā)定義為失去MMR或連續(xù)2次失去MR4，48周時(shí)TFR率為57.9%。該研究將由IM更換為NIL治療原因分為3組：無法耐受IM，IM耐藥以及醫(yī)生允許。三組患者TFR率相似[13]。ENESTGoal及ENESTPath納入IM治療未獲得DMR后更換為NIL治療的患者，ENESTGoal患者獲得MR4.5后進(jìn)入為期2年的NIL鞏固治療期后開始停藥，ENESTPath患者繼續(xù)接受NIL治療24個(gè)月或36個(gè)月達(dá)到MR4后開始停藥，各研究結(jié)果尚未報(bào)道[14-15]。

2 影響停藥患者的相關(guān)因素

明確TKI停藥的預(yù)測(cè)因素是日后指導(dǎo)停藥治療的關(guān)鍵，上述幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)同時(shí)綜合分析了TKI停藥的預(yù)后因素。但迄今為止發(fā)表的試驗(yàn)病例數(shù)較少，各試驗(yàn)的結(jié)果不完全一致，能否停藥與以下因素相關(guān)。

2.1 Sokal評(píng)分 臨床試驗(yàn)STIM的數(shù)據(jù)表明，Sokal評(píng)分低危組的患者停藥后維持CMR的比例較中危組及高危組高。單因素分析及邏輯回歸方法證實(shí)Sokal評(píng)分及IM治療持續(xù)時(shí)間是預(yù)測(cè)MR的兩個(gè)獨(dú)立影響因素[2-3]。在TWISTER試驗(yàn)中也得出了相似的結(jié)論，即：停藥后MR的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素是Sokal評(píng)分高危組[4]。但是在日本學(xué)者的一項(xiàng)50例患者的回顧性研究中，單因素分析表示Sokal評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)MR無意義[16]。

2.2 TKIs治療時(shí)間 臨床試驗(yàn)STIM的數(shù)據(jù)表明，IM治療時(shí)間≥50個(gè)月的患者M(jìn)R發(fā)生率為53%，而治療時(shí)間<50個(gè)月的患者M(jìn)R發(fā)生率為83%，單因素分析及邏輯回歸方法證實(shí)IM治療持續(xù)時(shí)間是預(yù)測(cè)MR的獨(dú)立影響因素[2-3]。EURO-SKI臨床試驗(yàn)中TKIs治療時(shí)間>8年的患者M(jìn)R發(fā)生率為26%，治療時(shí)間<8年的患者M(jìn)R發(fā)生率為47%，但是結(jié)論尚未進(jìn)行多因素分析[17]。在DASFREE臨床試驗(yàn)中也得出類似結(jié)論，試驗(yàn)中失去MMR患者停藥前DAS中位治療時(shí)間為40個(gè)月，未丟失MMR患者停藥前DAS中位治療時(shí)間為55個(gè)月[18]。

日本Takahashi等[16]研究表明，停藥前維持CMR時(shí)間>24個(gè)月的5年RFS率為78%，明顯高于CMR維持時(shí)間不足24個(gè)月組(15%)。而EURO-SKI臨床試驗(yàn)中TKIs停藥前MR4維持時(shí)間>5年的患者中MR率為32%，MR4維持時(shí)間<5年的患者中MR率為46%(P=0.07)[17]。但是針對(duì)這一因素的研究存在的問題是在納入臨床停藥試驗(yàn)前，患者檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本PCR技術(shù)的靈敏度及準(zhǔn)確度均不同，有的甚至未用國際標(biāo)準(zhǔn)值(IS)，如臨床試驗(yàn)ISAV，因此,MR4、MR4.5甚至MMR不能被準(zhǔn)確定義，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)DMR持續(xù)時(shí)間對(duì)TKI停藥的預(yù)測(cè)影響存在一定難度。

此外，有臨床試驗(yàn)證明患者性別、年齡，TKIs劑量，TKIs治療前是否接受過干擾素治療，停藥期間患者的淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞數(shù)均與TKIs停藥預(yù)后有關(guān)。

3 停藥后患者生存質(zhì)量

雖然改善生存質(zhì)量是最初提出TKIs停藥的重要原因，但目前對(duì)患者停藥后的生存質(zhì)量評(píng)估的報(bào)道較少。ENESTop以調(diào)查問卷的形式評(píng)估患者停藥前后的生存質(zhì)量差異。主要包括3個(gè)部分，首先是專用于CML患者的MD Anderson癥狀量表，將影響日常生活的嚴(yán)重程度及干涉程度分為0～10個(gè)等級(jí)，0代表影響程度最低。第2個(gè)為EQ-5D-5L問卷用于評(píng)價(jià)患者行動(dòng)能力、自我照顧能力、日?；顒?dòng)能力、疼痛或不舒適、焦慮或抑郁，每個(gè)維度包括5個(gè)水平：沒有任何困難，有一點(diǎn)困難，有中等困難，有嚴(yán)重困難，極其嚴(yán)重困難。第3個(gè)為EQ VAS用于評(píng)估患者的總體健康水平，分為0～100個(gè)等級(jí)。分別于NIL鞏固治療期的48周，停藥期的12周以及停藥期的48周進(jìn)行上述問卷調(diào)查。3個(gè)時(shí)期的MD Anderson癥狀量表嚴(yán)重程度的平均分分別為1.7、1.5、1.2；干涉程度的平均分分別為1.7、1.6、1.4。EQ VAS的平均分分別為82.2、78.8、82.3。上述評(píng)分在停藥前后變化甚微。而且EQ-5D-5L問卷中各時(shí)間點(diǎn)反饋的所有問題比例也相似，但是停藥期間反饋行動(dòng)能力及疼痛或不舒適的比例要高于鞏固治療期。該研究表明停藥前后患者生存質(zhì)量變化不明顯[19]。ENESTfreedom也采用了同樣的生存質(zhì)量評(píng)估方法，分別于NIL鞏固治療期的48周，停藥期的12周，停藥期的48周以及復(fù)發(fā)患者恢復(fù)TKIs治療的24周時(shí)完成調(diào)查問卷，MD Anderson癥狀量表嚴(yán)重程度的平均分分別為1.4、1.1、1.2、1.3；干涉程度的平均分分別為1.7、1.3、1.4、1.5。EQ VAS的平均分分別為80.5、81.1、81.4、77.8。EQ-5D-5L問卷中上述4個(gè)時(shí)間點(diǎn)反饋的所有問題比例也相似，但是恢復(fù)用藥期出現(xiàn)的焦慮或抑郁頻率最低。該研究考慮停藥前后患者生存質(zhì)量變化不明顯的原因可能是患者在停藥前經(jīng)過至少2年的TKIs治療，已經(jīng)適應(yīng)并獲得了較高的生存質(zhì)量[20]。

4 停藥相關(guān)不良事件

TKI停藥已被眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)是安全的，但一些研究報(bào)道停藥會(huì)誘發(fā)一部分患者出現(xiàn)“戒斷癥狀”。目前被普遍報(bào)道的停藥后不良反應(yīng)為肌肉骨骼疼痛。伊馬替尼停藥臨床試驗(yàn)EURO-SKI中，包括50例患者的一項(xiàng)瑞典研究結(jié)果表明，15例(30%)在伊馬替尼停藥1～6周時(shí)出現(xiàn)了不同程度的肌肉骨骼疼痛[17]。其中7例疼痛程度較輕，僅需口服非處方類藥物(對(duì)乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥)即可緩解。8例疼痛程度相對(duì)嚴(yán)重，影響日常活動(dòng)，其中5例需接受激素治療緩解癥狀。隨著時(shí)間推移，所有患者上述癥狀均得以緩解[21]。與肌肉骨骼疼痛相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)極少，并且出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛患者的MR率與未出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛的患者無明顯不同。

韓國學(xué)者的一項(xiàng)包含55例患者的IM停藥臨床研究也得出類似結(jié)論，其中22%的患者在IM停藥后出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛或肌肉骨骼疼痛癥狀較前加重。也有少部分患者停藥后新發(fā)瘙癢，咽痛，易疲勞，皮膚顏色改變，或上述癥狀加重[22]。

肌肉骨骼疼痛不僅限于一代IM停藥后，ENESTop及ENESTFreedom報(bào)道NIL停藥后，肌肉骨骼疼痛的比例增加，但對(duì)整體停藥后生存質(zhì)量無影響。雖然許多患者因可能復(fù)發(fā)等原因?qū)νＫ幹委熡幸稽c(diǎn)擔(dān)心，但調(diào)查顯示，在停藥前后患者的焦慮程度相似，重新接受TKIs治療的患者的焦慮程度下降[19-20]。

目前，TKI戒斷癥狀的機(jī)制尚不清楚。可能因?yàn)門KI除了與BCR-ABL具有靶向作用，還與上述戒斷癥狀有關(guān)的KIT或PDGFR有靶向作用[23]。意大利學(xué)者的一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，7例患者中，有2例在TKI停藥2～3周時(shí)出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛，并且這2例患者的血清中均檢測(cè)出高水平的PDGFbeta[24]。但這一機(jī)制尚需更多研究來證實(shí)。

5 停藥失敗后的再治療和二次停藥

盡管大多數(shù)在一線TKI治療達(dá)到深度緩解后嘗試停藥的患者可獲得可觀的無治療緩解期，然而，復(fù)發(fā)仍然是值得關(guān)注的問題。復(fù)發(fā)后的患者應(yīng)當(dāng)更換TKI治療還是應(yīng)用原有方案治療，以及是否可以進(jìn)行二次停藥尚存在爭(zhēng)議。

法國一項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了二次停藥的嘗試，納入67例患者，其中64例處于慢性期，3例處于加速期，所有患者最初均為IM治療，但16%患者在停藥前因無法耐受或耐藥等原因更換為二代TKIs(NIL 6例，DAS 5例)。初次停藥后，累計(jì)失去CMR率為43%，失去MMR率為55%。復(fù)發(fā)患者再次接受TKIs(IM 73%，NIL 16%，DAS 11%)治療的中位時(shí)間為31個(gè)月(9～72個(gè)月)，患者獲得UMD占85%，MR4.5占3%，MR4占6%，MMR占3%，數(shù)據(jù)丟失占3%。二次停藥后中位隨訪時(shí)間21.5個(gè)月時(shí)TFR率為44%，結(jié)果與初次停藥相似。該研究結(jié)果表明，初次停藥失敗后維持穩(wěn)定的DMR的患者可以安全地嘗試二次停藥，停藥療效與初次停藥相似[25-26]。

日本慶應(yīng)義塾大學(xué)附屬醫(yī)院同樣開展了二次停藥臨床試驗(yàn)研究，分析了初次TKI停藥超過2年的53例CML-CP患者(IM 48例,NIL 4例,DAS 1例),其中28例患者接受TKIs再治療(IM 7例,NIL 1例,DAS 20例)，大部分患者在停藥后6個(gè)月內(nèi)開始恢復(fù)TKIs治療，6例患者因遲發(fā)型復(fù)發(fā)分別于14、20、23、36及52個(gè)月時(shí)恢復(fù)TKIs治療。24個(gè)月時(shí)DFS約為52.8%，所有患者恢復(fù)TKIs治療后均再次獲得CMR。僅10例再次獲得CMR并維持24個(gè)月以上的患者接受二次停藥，這10例患者二次停藥前均為DAS治療，停藥前DAS中位治療時(shí)間為33個(gè)月(26～45個(gè)月)，維持CMR的中位時(shí)間為26.5個(gè)月(25～44個(gè)月)。其中9例患者在停藥后中位時(shí)間26個(gè)月時(shí)(13～35個(gè)月)重新接受TKIs治療，12個(gè)月及24個(gè)月的DFS僅為20%[27]。該研究初次停藥結(jié)果與既往研究報(bào)告結(jié)論相似，但二次停藥成功率遠(yuǎn)低于上述法國研究結(jié)果。

因此，尚需更多的研究來證實(shí)二次停藥是否安全可行。加拿大研究小組設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)BMS CA180-543正在進(jìn)行中。該臨床試驗(yàn)分為3期：IM停藥期，DAS再治療期及DAS停藥期。共75例患者進(jìn)入IM停藥期，可評(píng)估分子復(fù)發(fā)的67例，其中21例(31.3%)患者出現(xiàn)MR(失去MMR或連續(xù)2次失去MR4)，6個(gè)月時(shí)RFS約為58.0%(42.1%～71%)，若僅把失去MMR作為標(biāo)準(zhǔn)，6個(gè)月時(shí)RFS約為64.7%(48.7%～76.7%)。發(fā)生MR的21例患者中有20例進(jìn)入DAS再治療期，12例患者在中位時(shí)間56 d時(shí)獲得MMR，獲得MR4.5的中位時(shí)間是84 d，3個(gè)月時(shí)所有患者均獲得MMR或MR4.5。DAS停藥期尚未開始，結(jié)果有待完善[28]。為初次IM停藥失敗的患者改為二代TKIs達(dá)沙替尼治療是否能提高二次停藥的TFR仍有待證實(shí)。

6 展望

TKIs治療CML的效果是不容置疑的，可以使相當(dāng)一部分患者達(dá)到與正常人無異的生存。但其不間斷的終身治療，不僅加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且影響了患者的生存質(zhì)量。目前被廣泛接受的解決方式為讓達(dá)到深度緩解的患者嘗試停止TKI治療或減少TKI用藥劑量。世界范圍內(nèi)現(xiàn)已有超過2 000例患者通過臨床試驗(yàn)嘗試停藥治療，各項(xiàng)研究結(jié)果表明，相當(dāng)部分的患者能保持無治療緩解，使患者看到了安全停藥及治愈的希望。然而，停藥前TKIs治療持續(xù)時(shí)間，需達(dá)到的緩解深度及持續(xù)時(shí)間，預(yù)測(cè)停藥效果的影響因素以及停藥期間的分子學(xué)監(jiān)測(cè)等問題尚無統(tǒng)一定論。因此，TKI停藥需要更多可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來完善，成為具有標(biāo)準(zhǔn)的停藥條件、預(yù)測(cè)因素及監(jiān)測(cè)規(guī)律的治療策略。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hughes TP,Kaeda J,Branford S,et al.Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2003,349(15):1423-1432.

[2] Mahon FX,Réa D,Guilhot J,et al.Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years:the prospective,multicentre Stop Imatinib (STIM) trial[J].Lancet Oncol,2010,11(11):1029-1035.

[3] Etienne G,Guilhot J,Rea D,et al.Long-term follow-up of the french 1 stop imatinib study (STIM1) in chronic myeloid leukemia patients[J].J Clin Oncol,2017,35(3):298-305.

[4] Ross DM,Branford S,Seymour JF,et al.Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease:results from the TWISTER study[J].Blood,2013,122(4):515-522.

[5] Mahon FX,Ncolin F,Noel MP,et al.Preliminary report of the STIM2 study:a multicenter stop imatinib trial for chronic phase chronic myeloid leukemia de novo patients on imatinib[J].Blood,2013,122(21):654.

[6] Ross DM,Branford S,Seymour JF,et al.Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR[J].Leukemia,2010,24(10):1719-1724.

[7] Rousselot P,Charbonnier A,Cony-Makhoul P,et al.Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease[J].J Clin Oncol,2014,32(5):424-430.

[8] Goh HG,Lin M,Fukushima T,et al.Sensitive quantitation of minimal residual disease in chronic myeloid leukemia using nanofluidic digital polymerase chain reaction assay[J].Leuk Lymphoma,2011,52(5):896-904.

[9] Mori S,Vagge E,le CP,et al.Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib:the ISAV study[J].Am J Hematol,2015,90(10):910-914.

[10]Imagawa J,Tanaka H,Okada M,et al.Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial):a multicentre phase 2 trial[J].Lancet Haematol,2015,2(12):e528-e535.

[11]Kadowaki N,Kawaguchi T,Kuroda J,et al.Discontinuation of nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia who have maintained deep molecular responses for at least 2 years:a multicenter phase 2 stop nilotinib (Nilst) trial[J].Blood,2016,128:790.

[12]Mahon FX,Baccarani M,Mauro MJ,et al.Treatment-free remission (TFR) following nilotinib (NIL) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP):ENESTfreedom,ENESTop,ENESTgoal,and ENESTpath[J].Clin Oncol,2014,32:abstract TPS7124.

[13]Hughes T,Boquimpani C,Takahashi N,et al.Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase according to reasons for switching from imatinib to nilotinib:subgroup analysis from ENESTop[J].Blood,2016,128:792.

[14]Ritchie K,Catchatourian R,Klisovic B,et al.ENESTgoal treatment-free remission study:updated preliminary results and digital polymerase chain reaction analysis in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who switched from imatinib to nilotinib[J].Blood,2016,128:3090.

[15]Rea D,Rosti G,Cross N,et al.ENESTPath:a phase 3 study to assess the effect of nilotinib treatment duration on treatment-free remission (TFR) in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) previously treated with imatinib:24-month analysis of the first 300 patients in the induction/consolidation phase[J].Blood,2016,128:3094.

[16]Takahashi N,Kyo T,Maeda Y,et al.Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia[J].Haematologica,2012,97(6):903-906.

[17]Saussele S,Richter J,Guilhot J,et al.First interim analysis of a pan-European stop trial using standardized molecular criteria:results of the EURO-SKI trial.19th Congress of the European Hematology Association[J].Haematologic,2014,99:792;Abstract LB2440.

[18]Shah P,Paquette R,Müller C,et al.Treatment-free remission (TFR) in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) and in stable deep molecular response (DMR) to dasatinib - the dasfree study[J].Blood,2016,128:1895.

[19]Mahon F,Boquimpani C,Takahashi N,et al.Patient-reported quality of life before and after stopping treatment in the ENESTop trial of treatment-free remission for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase[J].Blood,2016,128:1891.

[20]Hochhaus A,Casares M,Stentoft J,et al.Patient-reported quality of life before and after stopping treatment in the ENESTfreedom trial of treatment-free remission for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase[J].Blood,2016,128:3066.

[21]Richter J,Soderlund S,Lubking A,et al.Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib:a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome[J].Clin Oncol,2014,32:2821-2823.

[22]Park JS,Lee SE,Jeong SH,et al.Change of health-related profiles after Imatinib cessation in chronic phase chronic myeloid leukemia patients[J].Leuk Lymphoma,2015:1-7.

[23]Buchdunger E,Cioffi CL,Law N,et al.Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,295(1):139-145.

[24]Galimberti S,Fontanelli G,Barsotti S,et al.PDGFRB sustains the “withdrawal syndrome” after imatinib discontinuation[J].Haematologica,2015,100:697(abstract PB1759).

[25]Clark R,Polydoros F,Apperley J,et al.Chronic myeloid leukaemia patients with stable molecular responses (at least MR3) may safely decrease the dose of their tyrosine kinase inhibitor:data from the British destiny study[J].Blood,2016,128:938.

[26]Pagliardini T,Nicolini E,Giraudier S,et al.Second TKI discontinuation in CML patients that failed first discontinuation and subsequently regained deep molecular response after TKI re-challenge[J].Blood,2016,128:788.

[27]Matsuki E,Sakurai M,Karigane D,et al.Second attempt to discontinue TKI in CML patients who have sustained CMR for over 2 years is rarely successful even with the use of second generation TKIs[J].Blood,2016,128:1887.

[28]Kim D,Bence-Bruckler I,Forrest L,et al.Treatment-free remission accomplished by dasatinib (TRAD):preliminary results of the pan-Canadian tyrosine kinase inhibitor discontinuation trial[J].Blood,2016,128:1922.