腎移植患兒生長發(fā)育障礙

劉 喆 趙聞?dòng)?綜述 朱有華 曾 力 審校

慢性腎臟病(CKD)的兒童常有生長發(fā)育障礙,影響患兒的生理和心理發(fā)育。腎臟移植是治療兒童終末期腎病(ESRD)的最有效替代方法，與透析相比，兒童腎移植不僅可以獲得長期存活，其生長發(fā)育和認(rèn)知能力也得到顯著改善，從而最大程度地恢復(fù)患兒正常的學(xué)習(xí)和生活。

生長發(fā)育遲緩是CKD患兒常見的并發(fā)癥，主要原因有腎性骨病、貧血、鈣磷及水電解質(zhì)代謝障礙、激素應(yīng)答水平異常和術(shù)后激素治療等。其嚴(yán)重程度與腎病的發(fā)病年齡密切相關(guān)，發(fā)病年齡越小，生長遲緩越嚴(yán)重。腎移植后患兒的生長發(fā)育情況會(huì)獲得不同程度改善，與移植年齡、移植物功能、糖皮質(zhì)激素和生長激素的使用有關(guān)。因此，生長發(fā)育的好壞對(duì)于腎移植患兒的生理和心理成長都至關(guān)重要。

生長發(fā)育障礙的定義及評(píng)估方法

身高低于同齡兒童2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于平均身高2.5%，即被認(rèn)為生長發(fā)育障礙。這是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)定義，還需要參考各種族的生長曲線表綜合評(píng)估。2006年的北美兒童腎臟病實(shí)驗(yàn)和相關(guān)研究(NAPRTCS)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，CKD兒童在開始透析時(shí)，其身高較正常兒童要低1.61～1.78個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。特別是1歲以下和GFR低于正常15%的兒童，身高發(fā)育嚴(yán)重受損，且透析并不能改變其生長發(fā)育[1]。

兒童腎移植受者生長發(fā)育的評(píng)估主要包括身高、體重、體脂指數(shù)(3歲以下兒童測量頭圍)等。建議3歲以下兒童每三個(gè)月測量一次，3歲以上每6個(gè)月測量一次。患兒的最終身高可通過Tanner法計(jì)算[2]。Hermanussen等[3]提出的標(biāo)準(zhǔn)差法(Standard deviation score，SDS)目前也被廣泛采用，也可用年齡身高Z評(píng)分(height-for-age z-score，HAZ)進(jìn)行評(píng)價(jià)，HAZ =(實(shí)測身高-同年齡性別的標(biāo)準(zhǔn)身高)/標(biāo)準(zhǔn)差，身高標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2007生長曲線，HAZ<-2為生長遲緩。以每年HAZ增值(ΔHAZ)表示生長速率，ΔHAZ>0.5為追趕性生長。

新近有研究用骨礦物質(zhì)測量的方法對(duì)兒童的生長發(fā)育進(jìn)行測評(píng)，對(duì)于長期身高、體內(nèi)礦物質(zhì)的平衡和骨皮質(zhì)、小梁的分布有著較好的評(píng)價(jià)效果。雙能X線骨密度檢測(DXL)是在骨礦物質(zhì)測量中使用最多的方法，經(jīng)過計(jì)算機(jī)處理,通過能量減影消除軟組織對(duì)骨密度測量的影響。DXL是美國食品及藥品管理局(FDA)通過的唯一可以用來測量骨密度和監(jiān)控骨密度變化的儀器,同時(shí)被世界衛(wèi)生組織稱為骨密度測量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

CKD患兒生長發(fā)育障礙的原因

資料顯示，30%～60%的CKD患兒存在生長發(fā)育障礙[3]。美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)數(shù)據(jù)表明，ESRD患兒生長發(fā)育障礙的比率明顯高于正常兒童[4]。此外， NAPRTCS的報(bào)告也顯示，ESRD患兒在接受腎臟移植前其生長發(fā)育水平較正常兒童低1.61～1.78標(biāo)準(zhǔn)身高差[1]。長期研究發(fā)現(xiàn)，兒童腎臟移植受者的最終身高與其婚姻狀況、接受教育程度和收入水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5-6]，但是長期的腎臟替代治療并不能有效改善生長發(fā)育的滯后，因此，ESRD患兒一方面應(yīng)盡可能早接受腎臟移植，另一方面應(yīng)加強(qiáng)圍手術(shù)期維護(hù)，減緩生長發(fā)育障礙程度。引起ESRD患兒生長發(fā)育障礙的原因是多因素的，主要與腎臟原發(fā)病及其并發(fā)癥和激素的調(diào)節(jié)有關(guān)。

腎臟原發(fā)疾病及其并發(fā)癥腎臟原發(fā)疾病可導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂、水鈉潴留，嚴(yán)重者引起體內(nèi)代謝性酸中毒，造成內(nèi)環(huán)境紊亂。另外，CKD導(dǎo)致的進(jìn)行性厭食、蛋白質(zhì)合成減少及分解代謝增加，不能保證患兒健康生長所需要的能量。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患兒需要每天補(bǔ)充正常兒童攝入量的80%，才可滿足其生長的需要[7]。此外，當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)低于正常的50%時(shí)，隨著體內(nèi)攝入蛋白的增加，極易出現(xiàn)代謝性酸中毒，從而抑制生長激素(GH)分泌、GH受體和胰島素樣生長因子1(IGF-1)基因表達(dá)，降低血清IGF-1水平，減慢生長速度。隨著腎臟病變進(jìn)展，促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生顯著降低，隨之導(dǎo)致慢性腎性貧血，進(jìn)而通過多重機(jī)制引起生長障礙，如低氧抑制生長板軟骨細(xì)胞，間接造成食欲不振、感染、心血管疾病等，均可加重生長發(fā)育障礙。CKD都伴隨有鈣磷代謝異常的問題，主要表現(xiàn)為甲狀旁腺激素(PTH)分泌異常。PTH過多會(huì)引起生長板結(jié)構(gòu)破壞、長骨干骺端骨折和骨骺錯(cuò)位，而低劑量的PTH則促進(jìn)生長板中維生素D受體表達(dá)增加和加速局部合成IGF-1，從而刺激局部增生和分化生長板軟骨細(xì)胞。研究表明，將PTH控制在110～250 pg/ml是相對(duì)合適的[8]。

GH-IGF軸異常GH是兒童生長發(fā)育的關(guān)鍵因素，由垂體前葉分泌促進(jìn)和抑制GH釋放激素調(diào)節(jié)，直接作用于細(xì)胞發(fā)揮生物效應(yīng)，并通過釋放IGF促進(jìn)生長。人體內(nèi)主要有2種IGF，即IGF-1和IGF-2。GH和IGF-1的濃度可負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體釋放GH，夜間入睡后分泌較多，白天空腹時(shí)和運(yùn)動(dòng)后偶見分泌高峰，兒童每日GH的分泌量遠(yuǎn)超成人，在青春期分泌量更高[8]。GH信號(hào)通路主要是通過JK和STAT通路發(fā)揮作用。GH與其受體結(jié)合后，激活JAK-2，反向刺激絡(luò)氨酸激酶，通過STAT1、STAT3和STAT5的磷酸化形成進(jìn)入細(xì)胞核的二聚體，進(jìn)而激活I(lǐng)GF-1和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCSs)，由SOCSs的去磷酸化對(duì)GH產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)[9-10]。腎臟是GH的主要降解清除器官，而CKD導(dǎo)致血清GH濃度增高，而在前青春期CKD的患兒中，雖然血清GH濃度高于正常值，卻并未促進(jìn)生長，即產(chǎn)生GH抵抗。此外，CKD會(huì)降低GH-JAK-2的表達(dá)，使得SOCSs-2、SOCSs-3表達(dá)上調(diào)，從而抑制GH的信號(hào)通路[10]。另外，Powell等[11]研究表明，IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)也因?yàn)镚FR降低而在血清蓄積，在健康兒童中，IGFBP含量僅超過IGF含量的25%，CKD患兒該數(shù)據(jù)達(dá)到150%，顯著減少了IGF的生物利用率。根據(jù)氨基酸序列IGFBP分為6種，其中IGFBP-1、2、6的增加抑制了IGF依賴性軟骨細(xì)胞的生長，是造成生長發(fā)育障礙和GH治療無效的主要原因。

兒童腎移植術(shù)后生長發(fā)育的相關(guān)影響因素

年齡根據(jù)2006年NAPRTCS的報(bào)告，僅在嬰幼兒和學(xué)齡前腎移植患兒(2～5歲)移植術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)追趕性生長，特別是在學(xué)齡前兒童中，移植前所有生長發(fā)育延遲現(xiàn)象，都在移植術(shù)后得到改善。學(xué)齡兒童(6～12歲)和青少年移植術(shù)后身高未發(fā)生明顯改善，也無嚴(yán)重的生長障礙。但是，學(xué)齡前兒童受者的生長減速期較長，因此，青春期開始的年齡和骨齡也要相對(duì)延遲。這就意味著，由于身高發(fā)育潛力減弱，生長發(fā)育的時(shí)間會(huì)持續(xù)更久，然而最終身高并不令人滿意。因此，追趕性生長一直以來都認(rèn)為局限于5歲以下兒童。也有研究發(fā)現(xiàn)[12]，在青春期前(6～10歲)的兒童受者中，也同樣出現(xiàn)了追趕性生長，研究者認(rèn)為這與青春期前的生理性生長和激素減量有關(guān)。同樣，對(duì)于10歲以上的兒童受者，在移植術(shù)后并未出現(xiàn)追趕性生長。

移植腎功能移植物功能是影響術(shù)后兒童生長發(fā)育的重要因素。NAPRTCS的研究顯示，GFR降低是兒童受者最終身高的獨(dú)立預(yù)測因素[13-14]。研究表明，GFR<40～50 ml/(min·1.73m2)，對(duì)于術(shù)后長期身高增長有負(fù)面影響。同時(shí)，肌酐每上升1.0 mg/dl，兒童受者的最終身高降低0.15 cm。Nissel等[15]發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡前兒童的追趕性生長和患兒的最終身高與其GFR具有相關(guān)性。腎臟功能良好對(duì)于患兒身高的增長至關(guān)重要，較好的腎臟功能可以維持水電解質(zhì)平衡、糾正酸中毒、保持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，充分改善患兒的生長條件，同時(shí)提供以優(yōu)質(zhì)蛋白為主的營養(yǎng)支持，對(duì)于成長至關(guān)重要。因此，術(shù)后維持良好的腎臟功能，減少排斥反應(yīng)的發(fā)生率，可較好地促進(jìn)患兒的生長發(fā)育。

激素治療糖皮質(zhì)激素一直是兒童腎臟移植免疫抑制方案中不可或缺的一部分，不可避免地對(duì)兒童生長發(fā)育帶來了不利影響。兒童長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素，極易引起高血壓、糖尿病、高脂血癥和肥胖，一方面糖皮質(zhì)激素可影響下丘腦-垂體激素釋放軸，導(dǎo)致GH受體下調(diào)、IGF-1合成障礙；另一方面，長期應(yīng)用激素抑制了軟骨細(xì)胞生長、減少了骨質(zhì)形成和軟骨內(nèi)骨化作用，使得骨骼發(fā)育遲緩。一項(xiàng)在兒童肝移植和腎移植受者體內(nèi)的激素藥理學(xué)研究表明，激素的血清濃度-時(shí)間曲線下的面積，與患兒的生長發(fā)育存在一定相關(guān)性。近年來，隨著他克莫司和霉酚酸類免疫抑制藥物的廣泛應(yīng)用，使移植早期糖皮質(zhì)激素類藥物的撤除成為可能。盡管一些研究認(rèn)為早期撤除激素會(huì)導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和移植物延遲恢復(fù)率增高[16]，但更多的研究結(jié)果顯示，在目前三聯(lián)免疫抑制方案中，早期撤除激素可有效地促進(jìn)兒童生長[17-18]。KDIGO指南中指出，在移植術(shù)后1周內(nèi)撤除激素，可在不改變移植物存活率的情況下將不良反應(yīng)降至最低[19]。Grenda等[20]對(duì)兒童移植術(shù)后早期撤除激素的Meta分析也指出，激素撤除在腎移植患者中是成功、有效的。另外，Delucchi等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)，在青春期早期和青春期腎移植患兒中，移植術(shù)后5年內(nèi)早期撤除激素，能明顯改善患兒的生長發(fā)育。同時(shí)，除了能取得生長獲益外，激素撤除還可改善患兒血脂和四肢、軀干的體脂分布。而一種來自于氫化可的松的合成糖皮質(zhì)激素——地夫可特，不僅有著優(yōu)異的免疫抑制效果，同時(shí)也不影響生長發(fā)育，但是對(duì)于它的應(yīng)用目前尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)。兒童腎臟移植術(shù)后是否采用低劑量的糖皮質(zhì)激素以及是否應(yīng)該早期撤除，目前尚有爭議，還需要更多的數(shù)據(jù)和研究來證實(shí)。我中心對(duì)于兒童腎臟移植的免疫抑制治療采用的是早期撤除激素方案，目前術(shù)后的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、移植物存活率以及術(shù)后5年的生長發(fā)育都取得較好結(jié)果，但對(duì)于術(shù)后的長期效果還有待進(jìn)一步觀察研究。

重組人生長激素(rhGH) 除了糖皮質(zhì)激素治療，移植術(shù)后rhGH的應(yīng)用也是改善患兒生長發(fā)育的一項(xiàng)重要措施。rhGH的應(yīng)用指征主要有：(1)因糖皮質(zhì)激素治療引起的GH分泌不足；(2)GH分泌正常，但I(xiàn)GF受體活性降低。國外一些關(guān)于rhGH的研究表明[21-22]，在術(shù)后使用GH藥物治療，兒童身高發(fā)育的效果要好于未使用組。然而一項(xiàng)來源于NAPRTCS的術(shù)后長期研究表明，小于10歲的兒童受者中，不使用rhGH的兒童最終身高要優(yōu)于使用rhGH組的兒童[23]。因此，對(duì)于術(shù)后是否應(yīng)該使用rhGH治療生長發(fā)育缺陷，國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，然而有研究顯示在接受rhGH治療的兒童中，會(huì)出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率升高和腎臟功能受損的情況，但目前尚無足夠的臨床證據(jù)[24-25]。此外，使用rhGH治療易引發(fā)惡性腫瘤，特別是移植術(shù)后淋巴細(xì)胞增生性疾病[26]。Tydén等[27]曾報(bào)道2例使用rhGH治療的患者發(fā)生腎臟腫瘤的案例，但這些個(gè)案尚不足以證實(shí)rhGH的使用與腎臟腫瘤的發(fā)生有相關(guān)性。

目前北美和歐洲的藥物管理部門尚未批準(zhǔn)兒童腎移植受者使用rhGH，對(duì)于該藥應(yīng)用尚無公認(rèn)的指南。此外，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)也并不推薦使用rhGH。但是KDIGO指南推薦移植術(shù)后使用rhGH治療，其推薦劑量是0.05 mg/(kg·d)[19]。

小結(jié):兒童生長發(fā)育受遺傳、營養(yǎng)、吸收、內(nèi)環(huán)境等多因素綜合影響，CKD導(dǎo)致的身材矮小會(huì)對(duì)患兒的生理、心理造成不利影響，甚至導(dǎo)致成年后教育水平低、就業(yè)機(jī)會(huì)少、結(jié)婚率低、社會(huì)機(jī)遇少等系列社會(huì)問題。腎臟原發(fā)病帶來的內(nèi)環(huán)境紊亂、代謝性骨病伴隨的骨質(zhì)發(fā)育不良和激素軸異常導(dǎo)致的生長因子障礙是影響CKD兒童生長發(fā)育的主要原因。盡早實(shí)施移植手術(shù)可避免長期透析的系列并發(fā)癥；術(shù)后維持良好的腎功能、預(yù)防和避免排斥反應(yīng)，對(duì)于術(shù)后生長發(fā)育的改善也至關(guān)重要；此外，早期快速撤除糖皮質(zhì)激素、合理把握生長刺激因子的應(yīng)用指征，也有促生長發(fā)育作用。適當(dāng)補(bǔ)充鐵、鋅和維生素，合理營養(yǎng)干預(yù)、全面均衡飲食，可最大程度發(fā)揮生長潛能，提高患兒生存質(zhì)量。