腫瘤免疫治療與急性腎損傷

劉章鎖 劉東偉 潘少康

醫(yī)藥的發(fā)展與人類社會的發(fā)展密切相關(guān)。從最初的災(zāi)禍不斷、無藥可治；至流行病肆虐、尋藥試治；到慢性病為主、以藥防治；再到腫瘤高發(fā)、靶向治療；每個時代都留下了醫(yī)藥的印記。 特別是2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主James P. Allison和Tasuku Honjo分別發(fā)現(xiàn)了CTLA-4和PD-1，為腫瘤靶向治療奠定了基礎(chǔ)，揭開可腫瘤免疫治療的序幕，此后，CTLA-4抗體ipilimumab和PD-1 阻斷藥物Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab等免疫治療的生物制劑先后進入臨床試驗，正在成為晚期腫瘤治療的一線方案，改寫腫瘤治療的歷史。

腫瘤免疫治療導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)的流行病學(xué)

腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，CTLA-4和 PD-1抗體亦有導(dǎo)致腎臟損傷發(fā)生的風(fēng)險。AKI是CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致的腎損傷最常見表現(xiàn)，病理改變包括急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化、免疫復(fù)合物腎小球腎炎(狼瘡性腎小球腎炎)、膜性腎病和血栓性微血管病等。2014年Izzedine首次報道了2例ipilimumab并發(fā)癥，病理表現(xiàn)為肉芽腫性AIN。2016年，Cortazar等對參與的Ⅱ期和Ⅲ期腫瘤免疫治療臨床研究的3,695例對象進行分析，結(jié)果顯示ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療患者AKI發(fā)生率(4.9%)顯著高于單一接受ipilimumab(2.0%)，nivolumab(1.9%)或pembrolizumab(1.4%)治療者。13例發(fā)生AKI的患者中， 12例為AIN，3例合并肉芽腫，1例為血栓性微血管病。同年，Shirali報道6例接受PD-1抑制劑nivolumab或pembrolizumab治療的非小細胞肺癌患者出現(xiàn)AKI，病理表現(xiàn)為AIN。同樣來自于2016年的另一個報告，描述了1例接受nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療的患者僅僅用藥2次即發(fā)生AKI，病理證實為AIN。隨著腫瘤免疫治療的不斷推廣，CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致的腎損傷將不斷攀升，成為藥物性腎損傷的重要組成部分。

腫瘤免疫治療導(dǎo)致AKI的治療

關(guān)于CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致的AKI的治療，不論病理表現(xiàn)為AIN還是其他類型，糖皮質(zhì)激素仍是首選，給藥方式可以靜脈，也可以口服。研究者對15名接受了類固醇治療的AKI患者進行了分析，6例前1～6天給予甲潑尼龍靜脈注射，然后1～3月改為40～80 mg/d潑尼松口服； 9例患者單一口服60～80 mg/d的潑尼松2周～3月，由于樣本量少，兩種治療方案的效果仍需進一步驗證。個人認為，對于CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致的AKI，建議先進行腎活檢，明確病理類型，然后根據(jù)病理指導(dǎo)臨床個體化精準用藥，早期可選擇靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，力爭在短時間內(nèi)發(fā)揮療效，改善腎臟病變，之后改為口服激素維持，同時給予還原性谷胱甘肽抗氧化，并輔以復(fù)方SMZ、更昔洛韋、鈣劑預(yù)防糖皮質(zhì)激素副作用。對于重癥患者，可首先給予血液凈化，而后在此基礎(chǔ)上開始糖皮質(zhì)激素和輔助治療。

腫瘤免疫治療導(dǎo)致AKI的預(yù)防

CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致的AKI與其他AKI相比，預(yù)后相對較差， Cortazar報道的13例AKI患者中有11例停止CTLA-4和 PD-1抗體應(yīng)用并開始糖皮質(zhì)激素治療，僅有2例患者腎功能完全恢復(fù)，7例患者部分恢復(fù)，2例患者進入終末期腎病需要維持性血液透析。此外，對于采取CTLA-4和 PD-1抗體治療導(dǎo)致的AKI患者之后能否再應(yīng)用這類藥物目前尚存爭議，因為應(yīng)用CTLA-4和 PD-1抗體治療導(dǎo)致的AKI患者腎功能恢復(fù)后再次接受同一方案免疫治療有再次發(fā)生AKI的風(fēng)險。針對這種情況，個人認為應(yīng)警惕CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致AKI的不良預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險，重在預(yù)防。在腫瘤免疫治療前，評估腎功能，停用其他腎毒性藥物；治療中，減少PPIs、非甾體抗炎藥等聯(lián)合用藥，降低藥物腎損傷的疊加風(fēng)險；對于已經(jīng)發(fā)生的AKI，可暫停相關(guān)藥物，待腎功能恢復(fù)后，在條件允許下可更換抗體種類，并嚴格監(jiān)測尿量與腎功能，警惕AKI復(fù)發(fā)。

總之，CTLA-4和 PD-1的發(fā)現(xiàn)讓惡性腫瘤免疫治療成為現(xiàn)實， CTLA-4和 PD-1抗體問世讓惡性腫瘤患者重拾生存希望，但莫因靶向而忽略腎臟，應(yīng)時刻高度警惕CTLA-4和 PD-1抗體導(dǎo)致的AKI，在治療前充分評估、治療中嚴格監(jiān)測、發(fā)生后及時干預(yù)、干預(yù)后密切隨訪，以期改善患者預(yù)后，避免患者未因癌癥而失去生命，卻終生受困于腎臟并發(fā)癥。