脊髓損傷和炎癥

董源基，喻志源，謝敏杰，王偉

脊髓損傷是一個致死、致殘的疾病，目前世界范圍內脊髓損傷導致的殘疾達數百萬人，損傷導致患者病損節(jié)段以下感覺、運動、自主神經功能的缺失，造成社會和家庭沉重的負擔[1]。典型的情況是，外傷暴力導致機械損傷，之后繼發(fā)在血供、生化和炎癥級聯反應上出現退變，導致神經功能紊亂包括血脊髓屏障的破壞、神經炎癥、氧化應激等[2]。此外脊髓損傷還包括神經病理性疼痛、自主神經功能紊亂、膀胱直腸功能障礙等。因此繼發(fā)性損傷導致對脊髓更深遠的影響。減弱脊髓的繼發(fā)性損傷有望改善損傷后的功能恢復[3]。

炎癥反應有害，但在損傷早期炎癥對控制病灶的擴散有積極意義，抑制膠質疤痕或過早抑制炎癥反應，會造成更大損傷，目前認為炎性細胞存在不同的表型，各種表型在神經保護和損傷中扮演不同的角色，這在客觀上也揭示了脊髓損傷的復雜性。目前研究證明二甲胺四環(huán)素和環(huán)氧化酶增生激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ）激動劑能改變中樞神經損傷后的小膠質細胞和巨噬細胞的表型，促進其向神經保護性極性轉變[4]。甲基強的松在治療上一直有爭議[5]。本文對脊髓損傷后病理生理學改變及脊髓繼發(fā)性損傷的炎癥免疫的變化進行綜述。

1 脊髓損傷病理生理學改變

脊髓損傷后會出現一系列的病理生理學變化。其中出血、缺血再灌注、氧化自由基、一氧化氮系統(tǒng)的紊亂最終導致脊髓軸突的脫髓鞘和變性、神經元壞死和凋亡，引發(fā)機體自主神經、感覺、運動和反射功能的障礙。

1.1 出血損傷

外傷暴力的機械損傷導致局部血管的改變和損傷區(qū)血供的降低。有趣的是，灰質中主要是出血改變，而白質主要是滲出水腫[6]。進入灰質的血液會誘發(fā)凝血反應，激活血小板，引起栓塞，另外紅細胞在被吞噬和降解的過程中會釋放出鐵離子，也存在神經毒性[7]。

1.2 缺血再灌注損傷

脊髓損傷中心和缺血半暗帶區(qū)是損傷后的低灌注區(qū)。這些區(qū)域伴有血脊髓屏障的破壞、水腫及內皮滲透功能的紊亂和微血管自主調節(jié)功能的障礙[8]。這些在穩(wěn)態(tài)上的改變不僅會影響病灶，還會引起軀體心理疾病。再灌注后會增加氧化自由基，增加內皮功能的紊亂，加重對組織、器官的穩(wěn)態(tài)的影響[9]。

1.3 氧化應激

脊髓損傷后，激活的小膠質細胞、巨噬細胞和中性粒細胞釋放大量的氧化自由基，氧化抗氧化系統(tǒng)失衡，增加細胞膜通透性和加重細胞的損傷。因此損傷后抗氧化反應可以有保護作用，需要強調的是抗氧化劑的給予時間最好在損傷后3 h內[10]。

1.4 一氧化氮

一氧化氮是參與免疫調節(jié)等多種病理生理學過程的物質。它主要由精氨酸通過一氧化氮合酶合成，一氧化氮合酶有3種形式，神經元（nNOS，NOS-2）,誘導型（eNOS，NOS-3）和內皮系統(tǒng)（eNOS，NOS-3）。神經系統(tǒng)中星形膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞和神經元都能產生iNOS。在炎癥中iNOS作用更廣泛，并產生大量的NO分子，這些分子和超氧化根反應產生活性氮。此外，一氧化氮還與小膠質細胞脫髓鞘和神經元細胞的凋亡有關。然而有研究證實，使用iNOS抑制劑并不能使神經功能恢復，反而會加重神經元和少突膠質細胞的退變[11]。因此針對該靶點的治療還需進一步研究。

1.5 凋亡

壞死和凋亡機制決定脊髓損傷后病灶的直徑。脊髓損傷后的星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和神經元都會發(fā)生凋亡。凋亡的產生與骨髓來源的單核巨噬細胞和小膠質細胞的激活產生大量的活性氧自由基密切相關。動物模型中顯示凋亡的指標包括Caspase-3、Tunnel等，因此早期應用神經保護劑、抑制ROS等抗凋亡治療有利于損傷后神經功能的恢復。

2 繼發(fā)性損傷與免疫炎癥反應

脊髓在遭受外傷暴力的一次打擊之后，還存在持續(xù)數周甚至數月的導致軸突、血管、神經功能紊亂的繼發(fā)性損傷。在繼發(fā)性損傷中發(fā)揮功能的有星形膠質細胞、小膠質細胞的激活，外周中性粒細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞、B淋巴細胞浸潤。這些炎性細胞釋放大量的炎癥因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、IFN-α）、趨化因子（CXCL-1、CXCL-2）、蛋白水解酶、補體蛋白等[12,13]。并且在中樞神經系統(tǒng)里小膠質細胞、吞噬細胞（比如中性粒細胞、單核巨噬細胞）和抗原提呈細胞（比如樹突樣細胞）是固有免疫的細胞成分，直接識別非特異性抗原，針對特異性抗原的原始T細胞和B細胞激活需暴露特定的抗原信號[14]。各種被募集到脊髓損傷處的炎性細胞有多種不同的功能，包括神經保護和神經毒性功能。

2.1 小膠質細胞

損傷數分鐘后，小膠質細胞開始向損傷處遷移，并在形態(tài)上變得和單核巨噬細胞不易區(qū)分。這個過程是由于小膠質細胞感受到損傷相關的分子模式（髓鞘、細胞碎片、層粘蛋白等），通過Toll樣受體識別，被活化，并出現形態(tài)和功能的改變。此外一方面小膠質細胞被認為是中樞神經系統(tǒng)缺血改變后活性氧的主要來源，參與神經損傷，另一方面越來越多的證據顯示激活的小膠質細胞反而能促進缺血損傷后的再生和功能恢復。目前認為小膠質細胞有兩種基本的極化狀態(tài)，即M1促炎細胞表型（表面標志CD45、CD11b、NOS-2）和M2型抗炎表型（CD163、CD206），多種炎癥介質比如NOX、ROS等均參與小膠質細胞的激活和極化，NOX2或者ROS的抑制均會使其向M2型轉變。這些不同的表型取決于外部信號并共同維持脊髓的穩(wěn)態(tài)[15,16]。另外有研究顯示，脊髓挫傷后IL-4蛋白水平顯著降低，可能與小膠質細胞的M1型的維持有關，因此鞘內注射IL-4，可能是急性期治療的靶點[17]。此外在中樞神經系統(tǒng)尤其在創(chuàng)傷性腦病中，即使損傷被控制后，小膠質細胞仍會參與更嚴重的自身免疫反應[18]。想要更充分地利用小膠質細胞的多樣性（免疫調節(jié)功能、可塑性等），需要更深刻的理解調控機制，才能優(yōu)化治療策略。

2.2 星形膠質細胞

最初認為星形膠質細胞在中樞神經系統(tǒng)中主要起支撐、營養(yǎng)、引導和分隔神經元細胞的作用。目前認為星形膠質細胞還有更復雜的功能，并且星形膠質細胞也存在極化狀態(tài)，A1型和A2型，靜息態(tài)星形膠質細胞可由LPS激活成A1型促炎的星形膠質細胞，缺氧往往誘發(fā)形成A2型的，分泌營養(yǎng)因子，促進神經元存活[19,20]。有研究發(fā)現，A1型的星形膠質細胞主要由小膠質細胞分泌的TNF-α、IL-1α、C1q誘導產生，并失去對突觸功能的維持作用，使得突觸功能喪失、數量減少，并分泌神經毒素，對神經元和少突膠質細胞有一定的殺傷作用[20]。另外損傷形成的炎性環(huán)境激活星形膠質細胞形成膠質疤痕，抑制軸突的再生[21]。除了星形膠質細胞形成的疤痕，其他膠質細胞也表達抑制性因子（硫酸軟骨素蛋白聚糖、髓鞘相關糖蛋白、Nogo-A、少突膠質細胞髓鞘相關糖蛋白、細胞黏合素腱合蛋白等）抑制軸突再生。激活的星形膠質細胞的NADPH氧化酶過度活化引起谷胱氨肽抗氧化系統(tǒng)的耗竭，導致過度分泌興奮性神經毒性的谷氨酸，同樣引起神經元和少突膠質細胞的減少[22,23]。因此阻斷TNF-α、IL-1α、C1q都將成為治療的潛在靶點。

2.3 白細胞

損傷處的白細胞包括中性粒細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細胞。中性粒細胞是第一個遷移到病灶的炎性細胞。曾有文獻報道抑制中性粒細胞浸潤有助于減輕脊髓損傷后的炎性環(huán)境[24]。然而另外也有文獻報道中性粒細胞的浸潤有助于脊髓損傷的恢復。例如，中性粒細胞并沒有像想象中的那樣增加脊髓損傷后活性氧的釋放和阻礙損傷后血流變化[25,26]。而且在脊髓損傷后6～12 h通過抗Ly6G/Gr-1抗體來減少中性粒細胞的數目在挫傷小鼠模型中反而導致更大的損傷，推測是因為改變了生長因子和細胞因子的釋放[27]。當然中性粒細胞一直存在損傷部位會持續(xù)釋放炎癥因子和蛋白水解酶而加重損傷[28]。因此抑制中性粒細胞釋放相應蛋白酶和減少中性粒細胞的黏附分子都顯示出有意義的神經保護效應[29,30]。

單核巨噬細胞可通過損傷相關的分子模式受體進行識別，例如清道夫受體CD36，一方面，激活后的巨噬細胞分泌大量炎癥因子，導致繼發(fā)性損傷[31]。另一方面，巨噬細胞也能分泌一些抗炎分子（如損傷后的神經營養(yǎng)因子）來控制炎癥促進修復再生。巨噬細胞可分為兩型，促炎的M1（表面標志如CD16、CD32、CD86、iNOS等）和抗炎的M2（表面標志如Arg1、Ym1、CD206、CD163、Fizz等），另外M2還可分出一些亞型，其中M2a主要參與Th2細胞的招募、組織修復等，M2b參與促炎、抗炎及免疫記憶反應，M2c主要清除細胞碎片[32]。脊髓損傷之后，骨髓來源的單核巨噬細胞并非通過受損的血腦脊髓屏障進入病灶，研究認為M1型通過趨化因子CCL2穿過脊髓軟脊膜進入；M2型通過腦室的脈絡膜經過VCAM-1-VLA-4黏附分子和內皮的CD73酶來溢出和跨內膜轉運，并在病灶周圍浸潤，而且在形態(tài)上與小膠質細胞不易區(qū)分，不過激活的小膠質細胞高表達CX3CR1，低表達Mac-2，巨噬細胞剛好相反[33,34]。研究人員指出巨噬細胞的多樣性和個人對炎癥的免疫易感性有關。

T淋巴細胞和B淋巴細胞在脊髓損傷后的數量和密度要比其他白細胞水平低。而且在大鼠脊髓損傷模型中損傷退變區(qū)域CD4陽性細胞比CD8陽性細胞多。另外和T淋巴細胞相比B淋巴細胞參與更加復雜的病理生理學過程，包括促炎和抗炎效應。脊髓損傷后，B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）濃度會提高，能夠激活B細胞釋放細胞因子調控脊髓損傷后的自身免疫反應[35]。這也將成為潛在治療的靶點。

2.4 補體系統(tǒng)

首先無論是臨床患者還是動物模型都存在補體系統(tǒng)的激活。補體系統(tǒng)包含約60種蛋白成員，包括激活劑和抑制劑。對脊髓損傷鼠模進行內源性補體抑制劑處理發(fā)現其對神經元有保護效應和對感覺和運動功能有改善，并在補體基因敲除鼠中發(fā)現同樣的效應。因此目前針對補體系統(tǒng)的藥物研發(fā)主要集中在C5或C3的單克隆抗體上，可有效抑制攻膜復合體的形成，從而治療補體相關的疾病[36]。然而目前這些藥物的安全性、有效性尚需驗證，但在臨床治療上很有前景。

2.5 纖維蛋白原和髓鞘碎片

纖維蛋白原是急性期蛋白，在脊髓繼發(fā)性損傷中，能促進白細胞和血小板聚集、激活小膠質細胞和促進星形膠質細胞疤痕形成[37-40]。此外血漿纖維蛋白原濃度的增加，使得紅細胞聚集，形成緡線性結構，降低了毛細血管前動脈和后靜脈的血流量[41,42]。髓鞘碎片作為抑制因子，不僅可抑制軸突再生，也可刺激產生炎癥，髓鞘刺激可上調炎性因子的表達（TNF-α、IL-β、CXCL-10等），同時下調抗炎因子（IL-4和TGFβ1等），可能與其激活CR3，激活FAK/PI3K/Akt/NFκB通路有關。有效地清除髓鞘碎片有助于損傷后的修復。

3 脊髓損傷的臨床治療進展

針對脊髓的免疫調節(jié)治療包括經典的甲基強的松，可減少小膠質細胞的活化，抑制炎癥因子，誘導CD4陽性的T淋巴細胞凋亡等，二甲胺四環(huán)素可減少少突膠質細胞的死亡，抑制脫髓鞘等，PPAR-γ可減少M1巨噬細胞，增加M2型巨噬細胞等，其他的治療方法比如免疫抑制藥物、不飽和脂肪酸、促紅細胞生成素、低溫療法、干細胞、利魯唑和Cethrin（BA-210）等。關于甲基強的松的使用一直遭受爭議，以往的臨床試驗認為在損傷后3～8 h持續(xù)給藥48 h，相比給藥24 h，可以改善運動功能，但僅在6周和6月差異有統(tǒng)計學意義[43,44]。目前完成臨床試驗的還有Cethrin和骨髓來源的間充質干細胞移植，Cethrin在治療急性頸段和胸段脊髓損傷是通過抑制Rho/ROCK信號通路，Rho是一種GTPase，該信號通過作用于細胞骨架的肌動蛋白使生長錐收回，此外與膠質疤痕密切相關的硫酸軟骨素也可能是通過相同的信號通路發(fā)揮作用，因此該抑制劑可減少凋亡和膠質疤痕，促進軸突再生[45]。骨髓間充質干細胞移植主要促進神經再生，分泌神經營養(yǎng)因子等[46]。

目前比較有前景的治療方案有兩種主要的思路，一種是干細胞移植，通過增殖分化和功能重建代替受損、凋亡細胞的功能，另外一種是在腦部相應的皮質運動區(qū)植入芯片，繞過損傷節(jié)段，作用在低級中樞或周圍神經肌肉，通過對皮質區(qū)信號的整合，來直接刺激產生功能效應。相比較后者，干細胞移植擁有更久遠的歷史，常用的干細胞包括有神經干細胞、間充質干細胞、胚胎干細胞和誘導多分化潛能干細胞，其中研究最多的主要是骨髓間充質干細胞，因為分離純化簡單，不涉及倫理問題，免疫原性低易于自體移植，成瘤性低等優(yōu)點。神經干細胞移植雖然在脊髓損傷的大鼠模型中可提高BBB評分，但移植后的干細胞很難分化成神經元，大部分處于不分化或分化成膠質細胞，可能與移植后所處的環(huán)境有關，因為同樣的細胞在海馬顆粒層可分化成神經元。基于此Fisher實驗室用混合有神經元前體細胞和膠質細胞前體細胞移植到損傷處可改善運動功能。胚胎干細胞最大的缺點是倫理問題和成瘤性，并且需要提前分化成特定的前體細胞，相比較而言，誘導多分化潛能干細胞的倫理問題小很多，具有胚胎干細胞的特點，在Okano實驗室，已經證實用ips分化出的神經干細胞在免疫缺陷的脊髓挫傷鼠中，能夠多向分化，改善運動功能并且沒有成瘤。不過各種類型的干細胞仍然需要大量的研究，包括在獼猴，甚至前期臨床試驗來驗證安全性和可行性。除了修復途徑，還有就是繞過損傷節(jié)段，比如胸段脊髓半切導致的同側下肢的癱瘓，僅僅皮質脊髓束的中斷，腰膨大的神經元并沒有死亡，所以可以將皮質信號收集體外整合，在傳導給支配下肢的神經元，來控制運動功能，這也是目前康復治療的新輔助手段，通過練習來改善生活質量[47-49]。

4 結語

脊髓的病理生理學機制是復雜的，多種細胞、細胞因子和炎性介質均參與其中，脊髓損傷后導致外周炎性細胞浸潤和膠質細胞的激活，持續(xù)存在的炎性細胞表型導致氧化應激，細胞因子和趨化因子風暴，NO系統(tǒng)、內皮系統(tǒng)功能紊亂，補體系統(tǒng)的激活，最終導致神經元和軸突的退變，脫髓鞘和膠質疤痕形成。甲基強的松仍是一線治療藥物，有文獻報道急性期期使用并聯合高壓氧和神經節(jié)苷脂能顯著提升感知功能和運動功能評分，但在治療上應用強的松仍需警惕劑量、使用時間和副作用[50]。因此，新的治療法迫切需要探索，有文獻報道提議使用一種聯合的治療方案，在損傷后24 h內推薦使用免疫調節(jié)藥物：二甲胺四環(huán)素、PPAR-γ激動劑和/或omega-3不飽和脂肪酸等，7 d以上或更長時間的免疫調節(jié)治療應使用：甲基強的松和/或其他免疫抑制藥，當然除了免疫調節(jié)治療，還要注意損傷后其他病理過程變化，給予相應的如康復治療、營養(yǎng)支持和加強護理等。關于脊髓的繼發(fā)性損傷和治療還有很多需要深入研究的地方，多種新的治療靶點和方法也需進一步驗證。

[1]van den Berg ME,Castellote JM,Mahillo-Fernandez I,et al.Incidence of spinal cord injury worldwide: a systematic review[J].Neuroepidemiology,2010,34:184-192,192.

[2]Kwon BK,Tetzlaff W,Grauer JN,et al.Pathophysiology and pharmacologic treatment of acute spinal cord injury[J].Spine J,2004,4:451-464.

[3]Wilson JR,Forgione N,Fehlings MG.Emerging therapies for acute traumatic spinal cord injury[J].CMAJ,2013,185:485-492.

[4]Kobayashi K,Imagama S,Ohgomori T,et al.Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia[J].Cell Death Dis,2013,4:e525.

[5]Bracken MB,Shepard MJ,Collins WF,et al.A randomized,controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury.Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study[J].N Engl J Med,1990,322:1405-1411.

[6]Losey P,Young C,Krimholtz E,et al.The role of hemorrhage following spinal-cord injury[J].Brain Res,2014,1569:9-18.

[7]Hua Y,Nakamura T,Keep RF,et al.Long-term effects of experimental intracerebral hemorrhage:the role of iron[J].J Neurosurg,2006,104:305-312.

[8]Fassbender JM,Whittemore SR,Hagg T.Targeting microvasculature for neuroprotection after SCI[J].Neurotherapeutics,2011,8:240-251.

[9]Maldonado BS,Hook MA.Psychological stress as a modulator of functional recovery following spinal cord injury[J].Front Neurol,2014,5:44.

[10]Bains M,Hall ED.Antioxidant therapies in traumatic brain and spinal cord injury[J].Biochim BiophysActa,2012,1822:675-684.

[11]Pannu R,Singh I.Pharmacological strategies for the regulation of inducible nitric oxide synthase:neurodegenerative versus neuroprotective mechanisms[J].Neurochem Int,2006,49:170-182.

[12]David S,Zarruk JG,Ghasemlou N.Inflammatory pathways in spinal cord injury[J].Int Rev Neurobiol,2012,106:127-152.

[13]Allison DJ,Ditor DS.Immune dysfunction and chronic inflammation following spinal cord injury[J].Spinal Cord,2015,53:14-18.

[14]Trivedi A,Olivas AD,Noble-Haeusslein LJ.Inflammation and Spinal Cord Injury:Infiltrating Leukocytes as Determinants of Injury and Repair Processes[J].Clin Neurosci Res,2006,6:283-292.

[15]Lee S,Lee J,Kim S,et al.A dual role of lipocalin 2 in the apoptosis and deramification of activated microglia[J].J Immunol,2007,179:3231-3241.

[16]Witcher KG,Eiferman DS,Godbout JP.Priming the inflammatory pump of the CNS after traumatic brain injury[J].Trends Neurosci,2015,38:609-620.

[17]Francos-Ouijorna I,Amo-Aparicio J,Martinez-Murinaa A,et al.IL-4 drives microglia and macrophages toward a phenotype conductive for tissue repair and functional recovery after spinal cord injury[J].Glia,2016,64:2079-2092.

[18]Witcher KG,Eiferman DS,Godbout JP.Priming the inflammatory pump of the CNS after traumatic brain injury[J].Trends Neurosci,2015,38:609-620.

[19]Cherry JD,Olschowka JA,O'Banion MK.Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed[J]. J Neuroinflammation,2014,11:98.

[20]Liddelow SA,Guttenplan KA,Clarke LE,et al.Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia[J].Nature,2017,541:481-487.

[21]Schwab ME,Bartholdi D.Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord[J].Physiol Rev,1996,76:319-370.

[22]Barger SW,Goodwin ME,Porter MM,et al.Glutamate release from activated microglia requires the oxidative burst and lipid peroxidation[J].J Neurochem,2007,101:1205-1213.

[23]Johnstone JT,Morton PD,Jayakumar AR,et al.Inhibition of NADPH oxidase activation in oligodendrocytes reduces cytotoxicity following trauma[J].PLoS One,2013,8:e80975.

[24]Lee SM,Rosen S,Weinstein P,et al.Prevention of both neutrophil and monocyte recruitment promotes recovery after spinal cord injury[J].J Neurotrauma,2011,28:1893-1907.

[25]de Castro RJ,Hughes MG,Xu GY,et al.Evidence that infiltrating neutrophils do not release reactive oxygen species in the site of spinal cord injury[J].Exp Neurol,2004,190:414-424.

[26]Holtz A,Nystrom B,Gerdin B.Spinal cord injury in rats:inability of nimodipine or anti-neutrophil serum to improve spinal cord blood flow or neurologic status[J].Acta Neurol Scand,1989,79:460-467.

[27]Stirling DP,Liu S,Kubes P,et al.Depletion of Ly6G/Gr-1 leukocytes after spinal cord injury in mice alters wound healing and worsens neurological outcome[J].J Neurosci,2009,29:753-764.

[28]Weiss SJ.Tissue destruction by neutrophils[J].N Engl J Med,1989,320:365-376.

[29]Taoka Y,Okajima K,Murakami K,et al.Role of neutrophil elastase in compression-induced spinal cord injury in rats[J].Brain Res,1998,799:264-269.

[30]Pellegatta F,Lu Y,Radaelli A,et al.Drug-induced in vitro inhibition of neutrophil-endothelial cell adhesion[J].Br J Pharmacol,1996,118:471-476.

[31]Greenberg ME, Sun M, Zhang R, et al. Oxidized phosphatidylserine-CD36 interactions play an essential role in macrophage-dependent phagocytosis of apoptotic cells[J].J Exp Med,2006,203:2613-2625.

[32]Parsa R,Andresen P,Gillett A,et al.Adoptive transfer of immunomodulatory M2 macrophages prevents type 1 diabetes in NOD mice[J].Diabetes,2012,61:2881-2892.

[33]Wang X,Cao K,Sun X,et al.Macrophages in spinal cord injury:phenotypic and functional change from exposure to myelin debris[J].Glia,2015,63:635-651.

[34]Shechter R,Miller O,Yovel G,et al.Recruitment of beneficial M2 macrophages to injured spinal cord is orchestrated by remote brain choroid plexus[J].Immunity,2013,38:555-569.

[35]Saltzman JW,Battaglino RA,Salles L,et al.B-cell maturation antigen,a proliferation-inducing ligand,and B-cell activating factor are candidate mediators of spinal cord injury-induced autoimmunity[J].J Neurotrauma,2013,30:434-440.

[36]Mastellos DC,Yancopoulou D,Kokkinos P,et al.Compstatin:a C3-targeted complementinhibitorreaching its prime forbedside intervention[J].Eur J Clin Invest,2015,45:423-440.

[37]Jennewein C,Tran N,Paulus P,et al.Novel aspects of fibrin(ogen)fragments during inflammation[J].Mol Med,2011,17:568-573.

[38]Wu X,Helfrich MH,Horton MA,et al.Fibrinogen mediates platelet-polymorphonuclear leukocyte cooperation during immune-complex glomerulonephritis in rats[J].J Clin Invest,1994,94:928-936.

[39]Davalos D,Ryu JK,Merlini M,et al.Fibrinogen-induced perivascular microglial clustering is required for the development of axonal damage in neuroinflammation[J].Nat Commun,2012,3:1227.

[40]Zhou X,He X,Ren Y.Function of microglia and macrophages in secondary damage after spinal cord injury[J].Neural Regen Res,2014,9:1787-1795.

[41]Anwar MA,Rampling MW,Bignall S,et al.The variation with gestational age of the rheological properties of the blood of the new-born[J].Br J Haematol,1994,86:163-168.

[42]Pearson MJ,Lipowsky HH.Effect of fibrinogen on leukocyte margination and adhesion in postcapillary venules[J].Microcirculation,2004,11:295-306.

[43]Bracken MB,Shepard MJ,Holford TR,et al.Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury.Results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial.National Acute Spinal Cord Injury Study[J].JAMA,1997,277:1597-1604.

[44]Bracken MB,Shepard MJ,Holford TR,et al.Methylprednisolone or tirilazad mesylate administration after acute spinal cord injury:1-year follow up.Results of the third National Acute Spinal Cord Injury randomized controlled trial[J].J Neurosurg,1998,89:699-706.

[45]Johnson N,Dudbridge F,Orr N,et al.Genetic variation at CYP3A is associated with age at menarche and breast cancer risk:a case-control study[J].Breast Cancer Res,2014,16:R51.

[46]Oliveri RS,Bello S,Biering-Sorensen F.Mesenchymal stem cells improve locomotor recovery in traumatic spinal cord injury:systematic review with meta-analyses of rat models[J].Neurobiol Dis,2014,62:338-353.

[47]Silva NA,Sousa N,Reis RL,et al.From basics to clinical:a comprehensive review on spinal cord injury[J].Prog Neurobiol,2014,114:25-57.

[48]Capogrosso M,Milekovic T,Borton D,et al.A brain-spine interface alleviating gait deficits after spinal cord injury in primates[J].Nature,2016,539:284-288.

[49]Assinck P,Duncan GJ,Hilton BJ,et al.Cell transplantation therapy for spinal cord injury[J].Nat Neurosci,2017,20:637-647.

[50]鄭云鋒,張春滿.高壓氧聯合甲潑尼龍及神經節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的療效[J].神經損傷與功能重建,2016,11:258-259.