衰老生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

衰老是隨著時(shí)間的推移，機(jī)體的組織、器官發(fā)生退行性變化的過程[1],是機(jī)體發(fā)生生理生化和氧化應(yīng)激的綜合體現(xiàn)。盡管衰老不是疾病,但是可以增加衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn),包括癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。目前關(guān)于衰老已提出了許多學(xué)說,但是沒有一種學(xué)說可以完整地解釋衰老的發(fā)生機(jī)制[2]。

1 體能和人體測(cè)量

1.1 步行速度、椅子站立測(cè)試、站姿平衡和握力 體能的測(cè)量是當(dāng)前和未來(lái)健康狀況的重要標(biāo)志,在人群研究中已經(jīng)形成了客觀標(biāo)準(zhǔn)的體能測(cè)試方法。握力、30 s椅子站立測(cè)試、步行速度等體能測(cè)試是功能測(cè)定的客觀指標(biāo),可以在任何的健康個(gè)體中完成。握力降低和行走速度減緩與死亡率具有顯著的相關(guān)性。對(duì)后續(xù)發(fā)生的傷殘危險(xiǎn)性(通過評(píng)估日常生活活動(dòng))進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn):在體能測(cè)試方面表現(xiàn)比較差的老年個(gè)體更容易發(fā)生功能性殘疾[3]。許多證據(jù)表明,在握力、步行速度、下肢力量和站立平衡方面表現(xiàn)較差的個(gè)體更容易患心血管疾病和癡呆。英國(guó)紐斯卡爾市對(duì)85歲以上個(gè)體研究顯示,較低的握力與多疾病發(fā)病率、認(rèn)知損傷、殘疾具有顯著相關(guān)性[4]。Leong等[5]就握力和死亡率的關(guān)系對(duì)139 691例年齡在35～70歲的個(gè)體進(jìn)行了為期4年的跟蹤研究,研究發(fā)現(xiàn)握力不僅能預(yù)測(cè)全因死亡率,而且也能預(yù)測(cè)非心血管疾病的死亡率和心血管疾病的發(fā)生率以及卒中。不僅如此,他們還發(fā)現(xiàn)骨骼肌的功能也與健康、疾病和衰老相關(guān),肌肉力量較弱的個(gè)體會(huì)通過增加傷殘率直接影響死亡率。最新研究顯示,除了握力和步行速度,在中年人中站姿平衡和椅子站立測(cè)試能夠很好地預(yù)測(cè)未來(lái)13年的死亡率[6]。

1.2 腰圍和體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 衰老也和身體成分的改變有關(guān),包括體脂增加、肌肉重量減少、器官(不包括心臟)體積減小。腹部過多的脂肪堆積是發(fā)生衰老的一個(gè)危險(xiǎn)因素。美國(guó)高加索地區(qū)腰圍低于94 cm的男性和腰圍低于77 cm的女性患衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)性會(huì)更低, 如果男性的腰圍大于132 cm、女性大于116 cm，其死亡率將翻倍[7]。BMI是預(yù)測(cè)總體肥胖率的一種實(shí)用手段,BMI每增加5將增加30%總體死亡率,血管疾病的死亡率增加40%,糖尿病、腎臟和肝臟疾病的死亡率將增加60%～120%[8]。此外,在排除性別和其他混雜因素的影響下,高BMI是認(rèn)知下降的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[9]。

1.3 肌肉質(zhì)量 排除肌少癥,年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量損失和肌肉功能強(qiáng)度低下是衰老過程中導(dǎo)致殘疾和死亡的重要危險(xiǎn)因素[10]。對(duì)局部肌肉質(zhì)量和健康狀況的關(guān)系進(jìn)行橫斷面和前瞻性研究發(fā)現(xiàn),低骨骼肌指數(shù)會(huì)增加個(gè)體患功能性損傷和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2 基于血液的可能生物標(biāo)志物

在血液樣本中測(cè)量的大多數(shù)衰老生物標(biāo)志物都與心血管功能、葡萄糖代謝、炎癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、內(nèi)分泌學(xué)和簡(jiǎn)單的血液學(xué)有關(guān)。與年齡相關(guān)的炎性肽生物標(biāo)志物和C-反應(yīng)蛋白(CRP)在免疫衰老方面研究的最好,它們統(tǒng)稱為“炎性衰老”[12]。

2.1 白介素-6(IL-6)和CRP 老年個(gè)體血漿中IL-6>1.80 pg/ml和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)>3.20 pg/ml[13]時(shí)，肌肉質(zhì)量和握力都會(huì)明顯降低，說明免疫和功能狀態(tài)之間有交互作用。CRP是一種急性期蛋白，已證明是人類冠狀動(dòng)脈疾病的標(biāo)志物，因?yàn)樗ダ鲜且粋€(gè)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的過程，CRP是心肌發(fā)病的預(yù)測(cè)因子，因此該蛋白被認(rèn)為是老年病理?yè)p傷的生物標(biāo)志物[14]。CRP水平的升高是衰老相關(guān)肌肉退行性變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。而且研究還發(fā)現(xiàn)，CRP幾乎和所有原因引起的死亡相關(guān)，在一份前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，升高的CRP水平作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素可以使死亡的危險(xiǎn)性翻倍(包括心血管和非心血管疾病引起的死亡)[16]。

2.2 葡萄糖代謝 代謝和激素功能的很多方面都與衰老有關(guān),包括組織細(xì)胞中胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的異常表達(dá)。在這些組織中碳水化合物的代謝也會(huì)發(fā)生相對(duì)的改變,包括細(xì)胞葡萄糖氧化的降低。這些改變也直接導(dǎo)致了葡萄糖耐受的降低。臨床上較常用禁食或者餐后血糖濃度來(lái)診斷糖尿病[17]。糖化血紅蛋白不需要觀察禁食或者餐后血糖濃度的改變,被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)糖代謝的一種可行指標(biāo)[18]。

2.3 脂肪因子、維生素D和B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP) 最新研究發(fā)現(xiàn),像脂聯(lián)素、生長(zhǎng)素釋放肽、瘦素和內(nèi)脂素之類的脂肪因子是炎癥和中樞功能的主要調(diào)節(jié)器。血清脂肪因子的改變能增加患肥胖和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[19]。目前,對(duì)維生素D、B12、B6和葉酸等小微量元素集團(tuán)進(jìn)行了很多研究,發(fā)現(xiàn)只有缺乏維生素D才能增加功能損傷的發(fā)病率和風(fēng)險(xiǎn)[20]。在心臟衰竭的情況下研究顯示,NT-proBNP與多疾病發(fā)病率、認(rèn)知損傷和死亡率相關(guān)[21]。這也使NT-proBNP成為與年齡相關(guān)心力衰竭功能紊亂的一般標(biāo)志。心肌肌鈣蛋白與心肌的生理更新或重塑有關(guān),和NT-proBNP具有顯著相關(guān)性[22]。這兩種物質(zhì)可以作為心肌損傷和心血管疾病有效的預(yù)測(cè)因素,在男性和女性個(gè)體中它們都可以隨著年齡而增加,可以成功地將它們定義為衰老生物標(biāo)志物。

3 基于分子/DNA的生物標(biāo)志物

3.1 DNA的損傷和DNA的修復(fù) 目前關(guān)于衰老已提出了眾多學(xué)說,主要有活性氧(ROS)的堆積、DNA損傷、線粒體功能紊亂、抗氧化防御系統(tǒng)損傷、端?？s短學(xué)說等?；谒ダ系淖杂苫碚撜J(rèn)為,在生命周期中，線粒體產(chǎn)生ROS的堆積會(huì)導(dǎo)致老年個(gè)體發(fā)生慢性氧化應(yīng)激損傷。在老年個(gè)體中由于抗氧化防御機(jī)制和DNA修復(fù)能力的減弱,DNA損傷被認(rèn)為是衰老的一種結(jié)果[23]。DNA穩(wěn)定性的降低增加了細(xì)胞發(fā)生畸變的頻率,反過來(lái)細(xì)胞畸變又導(dǎo)致一些衰老相關(guān)疾病的發(fā)生,比如癌癥、糖尿病、心血管疾病和智力減退[24]。然而,這種線性增加會(huì)持續(xù)到60～70歲,85歲以后線粒體損傷的速度將會(huì)隨著年齡的增加而降低[25]。

3.2 端粒長(zhǎng)度 端粒是位于真核生物染色體末端的核蛋白結(jié)構(gòu)。端粒的長(zhǎng)度一直被認(rèn)為是潛在的衰老生物標(biāo)志物[26]。較長(zhǎng)的端粒和較高的端粒酶活性能促進(jìn)基因組的穩(wěn)定性和DNA的完整性,和衰老的過程呈正相關(guān)[27]。在一份由143位年齡在60周歲以上的個(gè)體組成的樣本中,相對(duì)于時(shí)序年齡，有較短端粒長(zhǎng)度的群體有更高的死亡率。Bakays等[28]對(duì)瑞典的雙胞胎(平均年齡79歲)進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn):具有較短端粒的個(gè)體在未來(lái)七年內(nèi)的死亡率是其孿生兄弟的3倍。一般來(lái)講,男性端?？s短的速率快于女性,這也可以作為評(píng)價(jià)女性壽命比男性長(zhǎng)的參考因素。許多研究表明,端?？s短速度增快會(huì)增加個(gè)體患衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn),比如動(dòng)脈粥樣硬化、早發(fā)性心肌梗死、糖尿病、高血壓、阿爾茨海默病和癌癥[29]。然而,到目前為止還不清楚端粒的長(zhǎng)度是否能測(cè)量正常的衰老過程。

正常的衰老過程和慢性疾病的發(fā)生都會(huì)伴隨DNA損傷、線粒體破壞、端粒縮短現(xiàn)象的發(fā)生[30]。此外,越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，在正常衰老個(gè)體中染色體穩(wěn)定性、DNA修復(fù)活性、抗氧化防御能力和年輕人幾乎相當(dāng)。因此,基于目前的理論,DNA完整性、基因組穩(wěn)定性、抗氧化防御能力和端粒的長(zhǎng)度并不能滿足當(dāng)前有效衰老生物標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)。

4 新型和未確定的生物標(biāo)志物

4.1 膽紅素 膽紅素是監(jiān)測(cè)抗慢性非傳染性疾病的新興生物標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道,輕度升高的血清膽紅素水平能夠降低心血管疾病(CVD)相關(guān)的死亡率,最新數(shù)據(jù)也將膽紅素和死亡率及其他慢性疾病聯(lián)系起來(lái),包括癌癥和2型糖尿病。因此,膽紅素是慢性疾病流行率降低和預(yù)測(cè)全因死亡率的生物標(biāo)志物,也是成功老化的新型生物標(biāo)志物[31]。

4.2 高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 研究表明,AGEs能明顯加速衰老的過程[32], AGEs的堆積將會(huì)對(duì)組織造成不可逆的損傷,而且AGEs還會(huì)激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的活性,最終導(dǎo)致Ros的產(chǎn)生。在小鼠模型試驗(yàn)中,AGEs水平的升高會(huì)引起早衰癥狀的出現(xiàn),也會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)活動(dòng)能力下降、記憶延遲、免疫反應(yīng)消失等總體功能減退的現(xiàn)象[33]。在人群中,AGEs的堆積能夠加速衰老相關(guān)疾病的發(fā)生,比如白內(nèi)障、腎臟疾病、視網(wǎng)膜病變和心血管疾病[34]。在阿爾茨海默癥病人中也發(fā)現(xiàn)AGEs超出正常水平[35]。到目前為止共發(fā)現(xiàn)了20種AGEs,將AGEs作為潛在衰老生物標(biāo)志物似乎合理,因?yàn)槠湓谘夯蛘吣蛞褐袡z測(cè)比較容易。

4.3 金屬硫蛋白(MTs) MTs是富含半胱氨酸、鋅結(jié)合蛋白的低分子量蛋白質(zhì),其水平在老年個(gè)體中會(huì)出現(xiàn)下調(diào)的趨勢(shì)。MTs在鋅介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用,涉及生長(zhǎng)、增殖、分化、發(fā)育和神經(jīng)功能等多種途徑。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，MTs在老化大腦中被誘導(dǎo),作為減輕氧化和應(yīng)激的防御機(jī)制。MTs也可以作為自由基清除劑,以神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的形式保護(hù)衰老大腦中線粒體功能[36]。

4.4 miRNA miRNA是由21～23個(gè)核酸組成的單鏈非編碼RNA分子,能夠調(diào)節(jié)一系列生物活動(dòng),被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志。miRNA是細(xì)胞衰老的重要調(diào)節(jié)器。大多數(shù)miRNA在血清或者血漿中都會(huì)以穩(wěn)定狀態(tài)存在。因此在臨床上被認(rèn)為是最有希望的生物標(biāo)志物。Cui等[37]對(duì)唾液外來(lái)體中miRNAs研究發(fā)現(xiàn),miR-24-3p被認(rèn)為是新的衰老生物標(biāo)志物,通過miR-24-3p的表達(dá)情況可以正確的區(qū)分老年組和年輕組。一份臨床研究表明,miR-151a-3p、 miR-181a-5p和miR-1248的血清表達(dá)水平在老年個(gè)體中會(huì)明顯降低[38]。對(duì)血清樣本進(jìn)行PCR研究發(fā)現(xiàn),miR-29b、miR-106b、miR-130b、miR-142-5p和miR-340這5種miRNAs的表達(dá)水平隨著年齡增加而降低,miR-92a、miR-222和miR-375這3種會(huì)隨著年齡增加而增加。

5 展望

由于在衰老過程中許多生物和分子機(jī)制的復(fù)雜性,沒有任何一種生物標(biāo)志物可以對(duì)正常的衰老過程進(jìn)行準(zhǔn)確的測(cè)量?；诂F(xiàn)有的理論,還沒出現(xiàn)任何一種鑒定分子功能的手段可以勝過現(xiàn)有的血液中脂質(zhì)、肽類和激素類生物標(biāo)志物的常規(guī)分析。我們常常忽視將這些手段和已經(jīng)確立的集體和功能標(biāo)志物結(jié)合起來(lái)。

目前通過新的分析技術(shù)許多新的標(biāo)志物正在被評(píng)估,潛在生物標(biāo)志物的數(shù)量有可能迅速增加?！皁mics”技術(shù)的產(chǎn)生,比如代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)將會(huì)為新衰老生物標(biāo)志物提供更多被發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)[39]。然而,對(duì)健康測(cè)量的驗(yàn)證將需要一些時(shí)間。哪些標(biāo)志物可以更好的預(yù)測(cè)生物性衰老并且提供連續(xù)最佳的健康測(cè)量措施需要我們進(jìn)一步研究。

雖然對(duì)衰老的生物標(biāo)志物還需要進(jìn)一步研究,但是我們可以采取一些措施來(lái)延緩衰老[40]。例如堅(jiān)持進(jìn)行一些有氧運(yùn)動(dòng),可以保持線粒體的活性,對(duì)預(yù)防老年人肌肉萎縮和神經(jīng)退行性病變具有積極的作用。在進(jìn)入老年期之后，由于機(jī)體代謝率的下降,在保證蛋白質(zhì)、維生素和微量元素的情況下,減少熱量的攝入可以促進(jìn)細(xì)胞的自我修復(fù),延緩衰老相關(guān)的器官功能失調(diào)的癥狀,如腫瘤、肥胖和神經(jīng)退行性疾病等。老年個(gè)體的健康化對(duì)減緩人口老齡化所帶來(lái)的社會(huì)壓力具有積極的促進(jìn)作用。

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