電壓門控鉀通道自身抗體相關(guān)性邊緣性腦炎的研究進(jìn)展

周玲，翁澤安，李明，張曉佳，查運(yùn)紅

邊緣性腦炎（LE）是選擇性累及邊緣性結(jié)構(gòu)（海馬、杏仁核、下丘腦、島葉及扣帶回皮質(zhì)等）的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，常亞急性起病，臨床表現(xiàn)為短時(shí)記憶喪失、意識(shí)障礙，伴癇性發(fā)作。電壓門控鉀通道（VGKC）屬于電壓門控性離子通道，為鑲嵌在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元膜上的糖蛋白，是神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)的組成元件，在維持靜息膜電位和神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢恢邪l(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，VGKC抗體紊亂會(huì)導(dǎo)致動(dòng)作電位延長，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病［1］。VGKC自身抗體相關(guān)性LE是常見的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，VGKC自身抗體相關(guān)性LE患者體內(nèi)能與VGKC發(fā)生免疫共沉淀的抗體主要為富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）、接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2（Caspr2）［2-3］，因此VGKC自身抗體相關(guān)性LE可分為抗LGI1抗體陽性LE、抗Caspr2抗體陽性LE、抗LGI1和Caspr2抗體陰性LE［4-10］。本文對(duì)VGKC自身抗體相關(guān)性LE的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，旨在為臨床診治VGKC自身抗體相關(guān)性LE提供參考。

1 抗LGI1抗體陽性LE

LGI1是一種分泌性蛋白，主要存在于海馬及顳葉皮質(zhì)，其能結(jié)合解聚素金屬蛋白酶（ADAM）家族蛋白質(zhì)，通過調(diào)節(jié)突觸前鉀通道和突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體而影響突觸間隙傳遞，進(jìn)而促使神經(jīng)遞質(zhì)釋放［11］。LGI1蛋白失活可導(dǎo)致突觸后AMPA受體簇功能紊亂［12］。研究表明，LGI1敲除小鼠體內(nèi)可見AMPA受體功能下降，突觸興奮性增加［13-14］；LGI1蛋白突變會(huì)導(dǎo)致常染色體顯性顳葉外側(cè)癲癇［15］。目前，臨床常采用細(xì)胞測(cè)定法或免疫組織化學(xué)檢測(cè)血清/腦脊液LGI1抗體。研究表明，放射免疫測(cè)定/放射免疫分析（RIA）法篩選LGI1抗體的靈敏度較高［16］。

抗LGI1抗體陽性LE患者多表現(xiàn)為冷漠、失控、自我為中心或強(qiáng)迫等特征，少數(shù)患者伴有睡眠障礙，且男性患者多于女性，患者易出現(xiàn)急性認(rèn)知障礙（記憶、行為、空間定向障礙）和癲癇發(fā)作〔面-臂肌張力障礙樣發(fā)作（FBDS）〕［5，17-20］。IRANI等［19］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BDS為非常短暫（＜3 s）的單側(cè)手臂收縮，常累及同側(cè)面部或腿部，1 d可發(fā)生＞100次，且發(fā)作非?？贪澹s11%的抗LGI1抗體陽性LE患者伴有腫瘤，且胸腺瘤及肺癌較為常見［6］；約50%的患者出現(xiàn)FBDS，應(yīng)及時(shí)予以免疫治療［21］；約60%的患者存在低鈉血癥，可能與下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1有關(guān)［16，22］；約67%的患者顱腦MRI檢查示顳葉內(nèi)側(cè)面高信號(hào)，出現(xiàn)FBDS的患者可伴有基底核異常信號(hào)［23-24］。

2 抗Caspr2抗體陽性LE

Caspr2是在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的膜蛋白，其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域在髓鞘軸突近結(jié)側(cè)區(qū)鉀離子通道聚集時(shí)發(fā)揮著重要作用［25］。Caspr2由CNTNAP2基因編碼，其突變性和多態(tài)性與精神異常、孤獨(dú)癥、難治性局灶性癲癇、智力障礙及皮質(zhì)發(fā)育不良有關(guān)［26］。Caspr2抗原可靶向Caspr2蛋白的多個(gè)表位，并對(duì)腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng)［27］。目前，臨床常采用免疫熒光法（CBA）檢測(cè)Caspr2抗體，血清抗Caspr2抗體陽性與神經(jīng)性肌強(qiáng)直或莫旺綜合征有關(guān)，腦脊液抗Caspr2抗體陽性則與腦炎有關(guān)［26］。

抗Caspr2抗體陽性LE患者常表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀（認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作），以邊緣系統(tǒng)腦炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、莫旺綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)為主，患者年齡較大，且多為男性［28-29］。研究表明，約80%的抗Caspr2抗體陽性LE患者存在認(rèn)知障礙［30］；約50%的患者伴有癲癇發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)［25］；70%～80%的患者M(jìn)RI檢查示無異常信號(hào)［26］；20%～30%的患者伴有腫瘤［31］；少部分患者伴有重癥肌無力［32］。

3 LGI1和Caspr2抗體陰性LE

LGI1和Caspr2抗體陰性LE患者主要臨床表現(xiàn)為癲癇、疼痛綜合征、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、多發(fā)性神經(jīng)病變和肌束震顫、自主神經(jīng)功能障礙等［7，10，33］。目前，LGI1和Caspr2抗體陰性LE患者的臨床診斷方法尚存在爭議。研究表明，與VGKC抗體陰性LE患者比較，LGI1和Caspr2抗體陰性LE患者未顯示出自身免疫炎性反應(yīng)特異性［9］。

4 治療與轉(zhuǎn)歸

目前，抗LGI1抗體陽性LE、抗Caspr2抗體陽性LE、LGI1和Caspr2抗體陰性LE的臨床治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)檢測(cè)血清或腦脊液相關(guān)抗體，尋找潛在腫瘤的同時(shí)及時(shí)進(jìn)行免疫治療，包括一線免疫治療（大劑量糖皮質(zhì)激素和/或免疫球蛋白及較少的血漿置換）、二線免疫治療（環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）［34］。抗LGI1抗體陽性LE患者癲癇發(fā)作時(shí)應(yīng)予以一線免疫治療，但約70%的患者治療后會(huì)遺留輕度認(rèn)知障礙。研究表明，25%～35%的抗LGI1抗體陽性LE和抗Caspr2抗體陽性LE患者予以免疫治療后又復(fù)發(fā)，且臨床癥狀與首次發(fā)病不同，可能累及神經(jīng)系統(tǒng)其他部位［34］。

5 小結(jié)

目前，抗LGI1抗體陽性LE、抗Caspr2抗體陽性LE、LGI1和Caspr2抗體陰性LE的發(fā)生機(jī)制尚不明確，患者經(jīng)免疫治療后常遺留輕度認(rèn)知障礙。因此，對(duì)VGKC自身抗體相關(guān)性LE患者進(jìn)行早診斷、及時(shí)有效治療具有重要的臨床意義。

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