糖尿病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制及中藥干預(yù)研究進(jìn)展

翟亞東，孫桂波，吳詠梅,2，葉田園，孟祥寶，孫曉波

[1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，國家中醫(yī)藥管理局中藥干預(yù)糖脂代謝紊亂性疾病藥效評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥(天然產(chǎn)物)創(chuàng)新藥物研發(fā)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193；2. 長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長春 130117]

大量流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者更易發(fā)展為認(rèn)知功能障礙與癡呆，DM是造成認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素[1]。DM患者較非DM患者發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的風(fēng)險(xiǎn)高50%～100%，發(fā)展為血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高100%～150%[2]。糖尿病認(rèn)知功能障礙(diabetic cognitive dysfunction，DCD)確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)已知其為多種因素作用的結(jié)果，尚無有效的藥物進(jìn)行防治。近年來，中藥在預(yù)防與治療DM及其并發(fā)癥方面?zhèn)涫荜P(guān)注與認(rèn)可，DCD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，中藥成分復(fù)雜、治療靶點(diǎn)多、毒副作用小，本文對(duì)近年來DCD的發(fā)病機(jī)制以及中藥預(yù)防與治療DCD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCD的概念

早在1922年就有學(xué)者認(rèn)識(shí)到DM患者存在認(rèn)知功能障礙。為了更好地描述DM這一并發(fā)癥，有學(xué)者于1950年提出了“糖尿病腦病”的概念。為了更清晰地描述糖尿病腦病，近年來有學(xué)者提出了“糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能下降(diabetes-associated cognitive decline，DACD)”，即由糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙[3]，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶功能的減退，語言、理解、判斷、解決問題能力的下降，嚴(yán)重者生活不能自理。

與DM的其它并發(fā)癥不同的是，DCD在糖尿病的早期就表現(xiàn)出認(rèn)知功能的下降，隨著年齡與病程的增長，愈發(fā)嚴(yán)重，而糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等需要一定年限的發(fā)展，才能表現(xiàn)出一定的臨床癥狀[4]。

2 DCD的發(fā)病機(jī)制

目前，DCD的發(fā)病機(jī)制尚不明確。DM對(duì)認(rèn)知功能的損傷是一個(gè)漸進(jìn)的、多環(huán)節(jié)、多因素作用的過程。近年來大量研究表明，DCD與機(jī)體的代謝異常、胰島素抵抗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞等密切相關(guān)。

2.1代謝異常

2.1.1糖代謝異常 血糖過高不僅是造成DCD的直接因素，而且是導(dǎo)致非糖尿病患者發(fā)展為認(rèn)知功能障礙與癡呆的重要因素[5]。高糖能夠誘導(dǎo)腦內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)的積聚。AGEs具有一定的細(xì)胞毒作用，引起腦內(nèi)微循環(huán)障礙、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein， Aβ)的形成與老年斑的積聚，進(jìn)而造成認(rèn)知功能障礙。AGEs還可以通過激動(dòng)細(xì)胞表面的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)，造成活性氧(reactive oxygen species， ROS)的產(chǎn)生，引起神經(jīng)元的氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激在DCD的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[6]。

反復(fù)的低血糖是DM患者在接受胰島素等降糖藥物治療時(shí)常出現(xiàn)的副作用。Whitmer等[7]對(duì)16 667例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者出現(xiàn)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)與低血糖之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)低血糖能明顯增加患者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2脂代謝異常 脂質(zhì)代謝在維持腦部神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能方面發(fā)揮著重要的作用。DM患者多伴有脂質(zhì)代謝紊亂，脂質(zhì)代謝紊亂能夠誘導(dǎo)AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展。腦部神經(jīng)元對(duì)脂肪酸特別敏感，脂肪酸能夠通過增加下丘腦神經(jīng)酰胺的合成，影響神經(jīng)元的能量代謝平衡，進(jìn)而擾亂機(jī)體的內(nèi)分泌信號(hào)系統(tǒng)，促進(jìn)DCD的發(fā)展[8]。

2.1.3胰島素與Aβ代謝異常 高胰島素血癥是T2DM的一個(gè)重要特征，胰島素與Aβ的代謝有一定的關(guān)聯(lián)，高胰島素血癥能造成大腦中胰島素降解酶(insulin degrading enzyme， IDE)的活力下降，IDE能夠降解Aβ。因此，IDE活力的下降能夠促進(jìn)腦中Aβ的沉積，促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)展[9]。

2.1.4下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)軸紊亂 持續(xù)的高糖刺激，能夠引起海馬的退行性病變，海馬作為對(duì)HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的高位中樞，對(duì)HPA軸抑制功能的減弱，造成血漿中糖皮質(zhì)激素水平升高，高濃度的糖皮質(zhì)激素，激活炎癥反應(yīng)，加重海馬神經(jīng)元損傷。db/db小鼠(一種T2DM模型小鼠)血清中糖皮質(zhì)激素水平明顯增高，通過降低糖皮質(zhì)激素水平，可以提高海馬的樹突嵴密度，改善認(rèn)知功能障礙，恢復(fù)海馬的突觸可塑性[10]。因此，調(diào)節(jié)HPA軸功能，對(duì)于改善糖尿病認(rèn)知功能障礙具有重要的意義。

2.2胰島素抵抗DCD與AD的共同病理基礎(chǔ)是腦部均存在胰島素抵抗，因此，有學(xué)者提出胰島素抵抗是形成散發(fā)性AD的核心，將AD稱為“3型糖尿病”。糖尿病是誘導(dǎo)AD的重要因素，AD的病理產(chǎn)物又能夠促進(jìn)糖尿病的發(fā)展，其中腦部胰島素信號(hào)通路在DCD的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

DCD患者腦部神經(jīng)元存在胰島素抵抗，海馬中胰島素抵抗會(huì)損傷空間學(xué)習(xí)能力與海馬的突觸可塑性[11]。研究發(fā)現(xiàn)，GK大鼠(一種T2DM模型大鼠)海馬中存在胰島素抵抗，胰島素信號(hào)通路弱化，致使記憶相關(guān)蛋白與突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)下調(diào)，引起認(rèn)知功能障礙，通過藥物干預(yù)激活腦內(nèi)胰島素信號(hào)通路，能夠改善海馬神經(jīng)元的胰島素抵抗，改善DCD[12]。

2.3神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡高糖能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元Ca2+通道的興奮性增強(qiáng)，Ca2+內(nèi)流可激活磷脂酶，阻斷線粒體電子的傳遞，釋放自由基，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶-II(calcium/calmodulin-depend protein kinase-II，CaMKII)是調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性的重要蛋白，腦中CaMKII的含量可以間接反映學(xué)習(xí)記憶的能力。db/db小鼠海馬中由于存在鈣超載，致使CaMKII的表達(dá)降低，進(jìn)而引起突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶能力的下降[13]。

2.4炎癥反應(yīng)DM是一種慢性炎癥疾病，DM的諸多并發(fā)癥都伴隨著炎癥反應(yīng)。神經(jīng)炎癥在DCD中發(fā)揮著重要的作用，炎癥因子可以誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷，造成認(rèn)知功能障礙[14]。研究表明，DCD患者血液中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平明顯升高，這些炎癥因子與認(rèn)知功能障礙存在一定的相關(guān)性[15]。db/db小鼠外周與海馬中均存在炎癥反應(yīng)，外周慢性的炎癥反應(yīng)能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，致使海馬中白介素-1β(interleukin-1β， IL-1β)、TNF-α、IL-6的水平明顯升高，誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙[16]。DM的病理產(chǎn)物AGEs能夠誘導(dǎo)AGEs/RAGE/NF-κB信號(hào)通路的激活，誘導(dǎo)多種炎癥因子的表達(dá)。高糖能夠誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元中NLRP3炎癥小體的激活，促進(jìn)IL-1β的生成，誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷。NLRP3炎癥小體在AD中發(fā)揮著重要作用，抑制其激活能夠改善認(rèn)知功能障礙，提高學(xué)習(xí)記憶能力[17-18]。

DM誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是復(fù)雜的、多途徑的。外周炎癥反應(yīng)能夠使血腦屏障的通透性發(fā)生改變，使外周的有害物質(zhì)及代謝產(chǎn)物進(jìn)入到腦組織中，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；由多種原因造成的中樞神經(jīng)炎癥也能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，抑制外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)，是改善DCD的一個(gè)重要策略。

2.5內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激Sims-Robinson等[19]通過微陣列技術(shù)探究db/db小鼠海馬中基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其海馬中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因高表達(dá)，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了DCD的發(fā)生與發(fā)展。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-PBA可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)元凋亡，保護(hù)高糖誘導(dǎo)的原代海馬神經(jīng)元損傷，改善DCD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是改善DCD的一個(gè)重要靶標(biāo)[20]。

2.6Tau蛋白異常磷酸化Tau蛋白在穩(wěn)定神經(jīng)元微管的結(jié)構(gòu)上發(fā)揮著重要的作用。神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD的主要病理機(jī)制之一，其主要由Tau蛋白的異常磷酸化造成。db/db小鼠腦部Tau蛋白磷酸化的程度明顯升高，抑制Tau蛋白的異常磷酸化可以提高db/db小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，改善DCD[21]。

2.7血腦屏障損傷血腦屏障通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周系統(tǒng)之間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，以維持腦部功能，如果血腦屏障在轉(zhuǎn)入與轉(zhuǎn)出方面出現(xiàn)障礙，就會(huì)造成認(rèn)知功能障礙。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)與RAGE在調(diào)節(jié)Aβ通過血腦屏障中發(fā)揮著重要的作用[22]。RAGE主要負(fù)責(zé)將血液中的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦中，LRP1負(fù)責(zé)將Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)出大腦，二者協(xié)調(diào)作用，維持大腦中Aβ的平衡。db/db小鼠血腦屏障受損，RAGE蛋白高表達(dá)，LRP1蛋白低表達(dá)，造成海馬中Aβ積聚，神經(jīng)元凋亡，LTP水平降低，誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙[23]。db/db小鼠的血腦屏障滲透性增強(qiáng)，使巨噬細(xì)胞通過血腦屏障，浸潤到腦組織中，誘發(fā)腦部的炎癥反應(yīng)，抑制血腦屏障的滲透性，可改善認(rèn)知功能障礙。

2.8線粒體損傷線粒體持續(xù)的分裂與融合為神經(jīng)突觸提供源源不斷的動(dòng)力，動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)主要調(diào)節(jié)線粒體的分裂。高糖會(huì)引起Drp1明顯上調(diào)，破壞線粒體分裂與融合的平衡，進(jìn)而引起線粒體功能紊亂，抑制Drp1的表達(dá)，可以改善db/db小鼠海馬線粒體功能紊亂，改善DCD[24]。另外，沉積的Aβ能夠阻礙胰島素對(duì)突觸末端線粒體的調(diào)控，造成能量代謝障礙，進(jìn)而影響突觸可塑性，促進(jìn)認(rèn)知功能障礙[25]。

2.9腸道菌群紊亂腸道菌群與認(rèn)知功能障礙之間有著密切的聯(lián)系，腸道菌群能夠通過“腸-腦”軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有研究表明，腸道菌群參與了DCD的發(fā)展，db/db小鼠的腸道菌群發(fā)生了改變，調(diào)節(jié)腸道菌群的組成能夠改善胰島素抵抗。已經(jīng)成為改善認(rèn)知功能障礙的新手段。腸道菌群是糖尿病與認(rèn)知功能障礙共同的靶點(diǎn)，為治療DCD提供了新的思路，調(diào)整腸道菌群能夠改善db/db小鼠的行為狀態(tài)，提高學(xué)習(xí)記憶能力[26]。

另外，DCD的發(fā)生還與膽堿能神經(jīng)元中乙酰膽堿的含量降低及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)下降密切相關(guān)[6]。

3 糖尿病認(rèn)知功能障礙的中藥干預(yù)

常用的降糖藥物如二甲雙胍、格列本脲、胰島素等可以一定程度地改善db/db小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[27]。有臨床研究報(bào)道，這些降糖藥物在改善DCD中的作用非常有限[28]。另外，降糖藥物造成的低血糖是誘導(dǎo)DCD的一個(gè)重要因素。目前仍缺乏有效的藥物對(duì)DCD進(jìn)行治療與預(yù)防。近年來，越來越多的研究表明一些中藥能夠改善DCD，在防治DCD方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

3.1中藥改善DCD的臨床研究中藥在治療DM并發(fā)癥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，臨床上，越來越多的中藥用于預(yù)防和治療DCD。黃芪注射液聯(lián)合川芎嗪注射液能夠治療糖尿病記憶功能衰退，明顯改善DCD，改善DCD患者的神經(jīng)傳導(dǎo)功能。林甲宜等[29]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸能夠明顯改善DM患者的認(rèn)知功能，其作用機(jī)制可能與干預(yù)Aβ的形成有關(guān)。Qiang等[30]運(yùn)用三才降糖顆粒治療T2DM合并血管性癡呆患者，研究發(fā)現(xiàn)三才降糖顆粒可以明顯改善患者的認(rèn)知功能，提升患者血漿中NO的水平，降低患者血漿中內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)的水平。

3.2中藥改善DCD的機(jī)制研究

3.2.1中藥復(fù)方 中藥復(fù)方使用多味中藥，依據(jù)中醫(yī)藥理論進(jìn)行配伍，降低藥物副作用，提高療效?，F(xiàn)代研究表明，許多中藥復(fù)方可以改善DCD。相關(guān)中藥復(fù)方及作用機(jī)制見Tab 1。

3.2.2單味中藥提取物 許多中藥的水提物或有效部位，如多糖類、總皂苷、總黃酮、總生物堿等可以明顯提高DCD動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)記憶能力。相關(guān)中藥及提取物與作用機(jī)制見Tab 2。

Tab 1 Summary of TCM compound used for treatment of DCD

3.2.3中藥單體成分 近年來，中藥單體成分在防治DCD方面取得了較大的進(jìn)展，主要有生物堿類、皂苷類、黃酮類、多酚類等化學(xué)成分。相關(guān)中藥單體及作用機(jī)制見Tab 3。

4 結(jié)語

從以上研究結(jié)果來看，單純的控制血糖，在治療DCD方面很難取得理想的效果，有些藥物在不降低血糖的情況下，也能提高學(xué)習(xí)記憶能力，改善DCD，說明治療DCD需要從多靶點(diǎn)、多途徑進(jìn)行綜合治療。大量的臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，中藥可以明顯改善DCD，可借助蛋白組學(xué)的技術(shù)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，尋找新的或者特異的治療DCD的靶點(diǎn)，揭示中藥防治DCD的作用機(jī)制。從臨床出發(fā)，積極尋找防治DCD的藥物或方法，嘗試中西藥結(jié)合，探究DCD的發(fā)病機(jī)制，揭示藥物防治DCD的作用機(jī)制，是未來的研究方向。

Tab 2 Summary of extracts from TCM used for treatment of DCD

Tab 3 Summary of compounds from TCM used for treatment of DCD

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