溫陽振衰顆粒治療慢性腎功能衰竭（陽虛證）的臨床研究*

劉佑暉 李 琰 蔡虎志 陳青揚 吳曉霞 陳 廣 馬 寧 陳新宇△

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

慢性腎功能衰竭（CRF）是以腎臟排泄調節(jié)功能及內分泌代謝功能嚴重受損導致的代謝產(chǎn)物潴留，水/電解質及酸堿代謝失衡和全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征［1-4］。目前CRF已成為全球共同面臨的健康問題，發(fā)病率逐年上升。在中醫(yī)古籍中并無相對應的病名，但是通過分析各種腎臟疾病的進行性發(fā)展以及CRF的臨床表現(xiàn)，可將其分為“關格”“癃閉”“水腫”“虛勞”等諸病，而在“關格”“癃閉”“水腫”“虛勞”等病的發(fā)生發(fā)展過程中，陽氣始終起到了一個根本性的作用。溫陽振衰顆粒是本文通信作者陳新宇教授在多年臨床工作中總結出的寶貴經(jīng)驗，具有益氣溫陽、利水消腫之功效，可以較好地改善患者的腎功能以及生活質量。本研究旨在通過分析溫陽振衰顆粒對CRF患者血清結締組織生長因子 （CTGF）、轉化生長因子β1（TGF-β1）以及腎功能的影響，觀察其臨床療效并探討其作用機制?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準。西醫(yī)診斷標準參照2012年國際腎臟病組織“腎臟?。焊纳迫蝾A后”（KDIGO）診斷及分期標準［5］。2）中醫(yī)辨證標準。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］制定，選取符合畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟、水腫、口淡不渴、夜尿清長等陽虛證的患者。3）納入標準。符合CRF診斷標準；慢性腎臟?。–KD）分期屬于Ⅴ期，未行腎臟替代治療，病情穩(wěn)定在2周以上；符合中醫(yī)陽虛證的辨證標準；年齡18～70歲；自愿參加臨床試驗，并且簽署知情同意書。4）排除標準。妊娠期或者哺乳期患者；治療過程中進行血液透析、腹膜透析或連續(xù)腎臟替代療法者；對本藥過敏者；治療過程中合并有嚴重感染或者其他嚴重并發(fā)癥者；患有嚴重肝功能不全、腫瘤等的嚴重疾病，可能影響療效判定者。

1.2 病例資料 選擇2016年6月至2017年6月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內科住院CRF分期（CKD分期）Ⅴ期患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組各30例。觀察組男性17例，女性13例；平均年齡（45.23±16.25）歲；慢性腎炎 15 例，糖尿病腎病8例，高血壓腎病3例，痛風性腎病2例，狼瘡性腎病2例。對照組男性16例，女性14例；平均年齡（44.76±17.38）歲；慢性腎炎 14例，糖尿病腎病 9例，高血壓腎病2例，痛風性腎病3例。狼瘡性腎病2例。兩組在性別、年齡、病種構成等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組予積極治療CRF的原發(fā)病、控制血壓、糾正貧血、糾正水/電解質和酸堿失衡、加強飲食指導以及對癥支持治療等［7］。2）觀察組在對照組治療的基礎上加用溫陽振衰顆粒（院內制劑，批號：201605，規(guī)格：8 g/袋）口服，每次 4 g，每日 2 次。 以 4周為1療程，連續(xù)治療2個療程后統(tǒng)計臨床療效。

1.4 療效觀察 1）癥狀體征：觀察患者畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟、水腫、口淡不渴、夜尿清長、水腫、小便量及中醫(yī)舌脈的改善情況，并參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］中治療腎衰一節(jié)進行癥狀計分的計算。2）安全性指標：患者治療前后生命體征、血常規(guī)、肝功能、電解質、二便常規(guī)；并且詳細記錄不良反應事件以及其嚴重程度，從而評價藥物安全性。3）腎功能以及 CTGF、TGF-β1：治療前后檢測患者血清中腎功能以及CTGF、TGF-β1的含量。血BUN和Scr、肌酐清除率（Ccr）測定均用常規(guī)生化方法檢測。CTGF、TGF-β1含量采用ELISA法測定血清 TGF-β1和CTGF，測定試劑盒由長沙維世爾生物科技有限公司提供，按操作說明書進行檢測。

1.5 療效評價 1）綜合療效判定標準：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］制定。顯效：臨床癥狀積分≥60%，內生肌酐清除率（Ccr）增加≥20%。有效：臨床癥狀積分≥30%，＜60%，Ccr增加≥10%，＜20%。穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，積分減少＜30%，Ccr無降低，或增加＜10%。無效：臨床癥狀積分無改善或加重，Ccr降低。臨床療效有效率＝（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)+穩(wěn)定病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。2）中醫(yī)證候療效判定標準：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］制定。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、陽性體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少＜30%。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料組間比較用秩和檢驗或者采用Radit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.2 兩組綜合療效比較 見表2。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組綜合療效比較（n）

2.3 兩組治療前后腎功能指標比較 見表3。治療后兩組 BUN、Scr均明顯降低（P＜0.05），對照組 Ccr升高不明顯（P ＞ 0.05）；治療后 Ccr、Scr、BUN 相比較，觀察組Ccr升高以及Scr、BUN下降更為明顯（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

表3 兩組治療前后腎功能指標比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

組 別 時 間Ccr（mL/min） Scr（μmol/L） BUN（mmol/L）GTGF（μg/L）TGF-β1（μg/L）觀察組 治療前（n＝30） 治療后對照組 治療前9.00±4.09 659.25±207.59 23.75±10.48 15.58±0.96*△ 483.86±236.39*△ 13.74±6.98*△11.76±4.88 706.55±294.75 24.11±9.07 39.46±14.56 27.67±9.69 24.18±6.10*△△ 13.55±5.78*△△35.68±10.33 30.19±11.58（n＝30） 治療后13.53±4.71*606.93±217.79* 19.50±10.83*35.14±14.52 26.96±10.90

2.4 兩組治療前后CTGF、TGF-β1含量比較 見表3。治療后觀察組 CTGF、TGF-β1 均下降明顯（P＜0.01）；對照組治療后 CTGF、TGF-β1均無明顯下降（P＞0.05）；治療后觀察組各指標與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.5 安全性檢測 兩組患者治療前后生命體征、血常規(guī)、肝功能、電解質以及二便常規(guī)均在正常范圍。

3 討 論

《素問·陰陽應象大論》中有云“陽化氣，陰成形，而陽氣虧虛，則水液不運，飲溢于肌表，發(fā)為“水腫”，濕邪濁毒壅滯于下焦，發(fā)為“癃閉”，甚者水谷不下，變?yōu)椤瓣P格”，諸如此類，皆由陽氣虧虛所致。腎為“先天之本”，又被稱為“五臟陰陽之本”，故而腎陽為一身陽氣之根本，《景岳全書》中有云“五臟之陽氣，非此不能發(fā)”，腎陽不足，臟腑與經(jīng)絡的機能則無法推動和激發(fā)，精血津液無以化生，諸證由生，故而只有腎陽充沛，方可溫煦全身五臟六腑，進而促進精血津液的化生和運行輸布，從而“陽化氣，陰成形”。《素問·水熱穴論》有云“腎者，胃之關也……聚水而生病也”，也在強調腎對于水液的運行輸布的重要作用，而這作用得以正常發(fā)揮也是在于腎陽的充沛。故而在CRF的發(fā)生發(fā)展過程中，病位在腎，涉及肺脾肝等臟腑，但陽氣的虧虛始終是在整個疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起主導性作用。

溫陽振衰顆粒由制附子、干姜、紅參等藥物組成。其中附子味辛，性大熱，破陰散寒，益氣溫陽，走而不守為君藥；干姜辛熱，守而不走，助附子破陰回陽，使溫陽之力更大，故有“附子無干姜不熱”之說，且附子溫先天，干姜溫后天，先天之陽壯，則后天之火足，后天之火足，更助先天之陽；佐以紅參等助附姜溫補陽氣，溫化水飲，陽氣充沛，則水無所聚，濕無由生。諸藥合用，全方共奏益氣溫陽、利水消腫之效。

腎纖維化是腎衰竭最終的共同途徑和主要病理基礎，TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)最強的促腎纖維化的細胞因子，在腎臟中，TGF-β1 表達得最多［8-9］，其可通過多種途徑、多個環(huán)節(jié)促發(fā)纖維化的活動；TGF-β1可以刺激成纖維細胞、誘導腎小管上皮細胞凋亡或腎小管上皮細胞-間充質細胞轉分化，促使腎組織細胞外基質（ECM）聚集，還可通過抑制多種細胞外基質降解酶（如基質金屬蛋白酶）的活性，從而抑制ECM的降解，最終促使腎間質的纖維化逐漸形成［10］。而CTGF是在TGF-β的下游調節(jié)細胞基質代謝最重要的細胞因子［11］，其主要生物活性為刺激成纖維細胞合成ECM、促進細胞有絲分裂和增殖、介導細胞黏附和趨化等［12］。病理狀態(tài)下，CTGF在成纖維細胞的過度表達與某些增生性或纖維化的發(fā)生密切相關［13］。Tall等研究證實，CTGF是TGF-β1的主要下游信號因子，可以被其誘導表達從而介導其促纖維化作用［14］。不僅如此，Yamanaka等研究證實，CTGF同時也是TGF-β1活性的重要調節(jié)者，CTGF的表達受阻會導致ECM的表達顯著減少［15］。

本研究結果表明，溫陽振衰顆?？梢愿纳艭RF患者腎功能、中醫(yī)證候及疾病療效，降低患者TGF-β1、CTGF含量，其機制可能為通過降低CTGF、TGF-β1在腎組織的表達，抑制成纖維細胞的增殖和膠原合成、促進ECM的降解、減少ECM的聚集等作用而達到抑制腎纖維化、改善腎功能的作用。

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