IgG4相關(guān)性硬脊膜炎致脊髓壓迫1例報告并文獻復習

楊 光， 馮加純， 張海寧， 陳嘉峰

脊髓壓迫癥是由椎管內(nèi)占位性病變引起的脊髓受壓綜合征，可導致脊髓不同程度損害及椎管梗阻，脊神經(jīng)根和血管也可不同程度受累。其病因以腫瘤和炎癥等最為多見[1]。IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)以硬脊膜炎致脊髓壓迫癥為首發(fā)癥狀罕見。IgG4-RD并無特異的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為局部壓迫癥狀和相應受累器官或組織的功能障礙，由于其涉及的系統(tǒng)、器官和組織廣泛而又各具特點，缺乏特異性，臨床工作中由于對此病認識不足，易致漏診誤診[2]。

本報告回顧性分析我科收治的1例IgG4相關(guān)性硬脊膜炎致脊髓壓迫患者的診治經(jīng)過并文獻復習，旨在提高臨床醫(yī)師對IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認識。

1 臨床資料

患者，男，39歲，農(nóng)民。因“后背疼痛感15 d，排尿困難3 d，加重伴雙下肢無力2 d”入院。入院前15 d搬運農(nóng)作物后夜間出現(xiàn)后背疼痛，否認拉傷，不劇烈，非撕裂樣，活動時明顯，未在意。入院前3 d出現(xiàn)排尿困難，用力尚可將尿排出，伴雙下肢無力，尚可走路。入院前1 d癥狀加重，不能走路及排尿。病程中大便如常，飲食睡眠尚可。既往體健，無牛羊接觸史，否認結(jié)核病及接觸史。

入院查體：神清語明。腦神經(jīng)未見異常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力3級，第2胸椎棘突壓痛，無叩擊痛，頸前屈時根痛(+)，雙側(cè)T12水平以下痛覺減退，右側(cè)鞍區(qū)痛覺減退，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺及運動覺差，腹壁反射及提睪反射消失，雙側(cè)踝陣攣陽性(+)，左側(cè)Hoffmann征可疑陽性，右側(cè)Hoffmann征陽性，左側(cè)Babinski征及Chaddock征陽性，右側(cè)Babinski征及Chaddock征可疑陽性，頸項無抵抗，Kernig征陰性。

入院次日患者雙下肢無力加重，雙下肢肌力2級，雙側(cè)T8水平以下痛覺減退，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陰性。

輔助檢查：頸胸椎MRI平掃加增強：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣條狀高信號(見圖1)。腰椎穿刺：壓力130 mmH2O，略淡黃色清亮腦脊液，蛋白2.7 g/L，糖、氯正常，潘氏反應，白細胞31×106/L，紅細胞400×106/L，98%淋巴細胞，7%單核細胞，腦脊液免疫球蛋白IgG 718.0 mg/L，腦脊液結(jié)核菌涂片、結(jié)核抗體IgG：陰性，腦脊液布魯氏菌PCR定量、凝集：陰性。

入院后曾予甲潑尼龍1000 mg靜點，但考慮脊髓髓外硬膜下改變，病變性質(zhì)暫不除外血腫或結(jié)核引起，應用激素2 d后停用激素，同時試驗性抗結(jié)核治療，5 d后患者病情無明顯好轉(zhuǎn)并有所加重，再次復查胸椎MRI發(fā)現(xiàn)胸1～3節(jié)段脊髓萎縮；胸1～胸4脊髓內(nèi)異常信號；胸1～胸6椎體水平硬膜囊前后緣異常強化影。此時患者雙下肢肌力0級，考慮患者脊髓受壓改變較前加重，轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行椎管內(nèi)占位性病變切除術(shù)。

術(shù)中見椎管內(nèi)硬膜外廣泛分布“橡膠皮樣”組織，觸之硬韌，暴露硬脊膜，硬脊膜張力極高，無搏動。進一步將硬脊膜縱行剪開后，剪斷懸吊硬膜，見硬膜下亦廣泛分布同性狀“橡膠皮樣”組織，此層組織呈環(huán)形卡壓脊髓，脊髓明顯被擠壓變細，無搏動，其表面有多處壓跡。將硬膜下的此層占位予以切除，并行椎管減壓術(shù)，并同樣處理及切除該處硬膜外及硬膜下病變。

術(shù)后查體：神清語明，腦神經(jīng)未見異常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力0級，T4以下水平痛覺減退。右側(cè)鞍區(qū)痛覺減退，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺及運動覺差，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陽性。

組織病理學檢查：送檢纖維脂肪組織內(nèi)慢性炎細胞彌漫性浸潤，其中可見大量漿細胞浸潤(見圖2)，免疫組化標記顯示多量漿細胞表達IgG及IgG4，局部IgG4陽性數(shù)>10 個/10 HEP；血管周圍可見多量簇狀分布的組織細胞增生，散在多核巨細胞，免疫組化標記顯示CD68(+)、CD1α(-)；考慮為IgG4相關(guān)的硬化性疾病，伴組織細胞增生。免疫組化結(jié)果：S100(散在+)，CD1a(-)，CD68(+)，MPO(-)Ki-67(+30%)，CD138(+)，CD20(灶狀+)，CD3(+)，79α(部分+)，CK-pan(-)，Kappa(+)，Lambda(+)。

A：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣長T1WI信號；B：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣短T2WI信號；C：頸7至胸4水平脊髓壓脂像異常信號；D：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣異常強化影

圖1 頸胸椎平掃加增強

A、B所示纖維脂肪組織內(nèi)慢性炎細胞彌漫性浸潤，其中可見大量漿細胞浸潤

圖2 組織病理學檢查

血清實驗室檢查：免疫球蛋白IG4 1.050 g/L，紅細胞沉降率：120 mm/1 h，C反應蛋白：115 mg/L。患者術(shù)后結(jié)合病理診斷為：脊髓壓迫癥(IgG4相關(guān)性硬脊膜炎)。改用激素治療(見表1)，應用激素后2 d查體：左下肢肌力0級，右下肢肌力1級。

患者應用240 mg激素3 d時紅細胞沉降率為65 mm/1 h，延長至6 d紅細胞沉降率為28 mm/1 h，同時考慮應用免疫抑制劑，但患者本人拒絕并于120 mg甲強龍應用3 d時出院，囑咐其出院后口服甲潑尼龍，監(jiān)測紅細胞沉降率和C反應蛋白。使用小劑量激素維持治療。

出院時患者左下肢肌力1級，右下肢肌力2+級，雙下肢肌肉萎縮明顯，雙側(cè)T4水平以下痛覺減退，深感覺差，雙側(cè)踝陣攣陽性，雙側(cè)Hoffmann征陽性，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陽性。出院后多次電話隨訪，激素每周減4 mg，現(xiàn)病情穩(wěn)定無加重。

表1 甲強龍劑量與紅細胞沉降率及C反應蛋白變化

2 討 論

2.1 IgG4-RD發(fā)現(xiàn)與診斷標準 IgG4相關(guān)性疾病的提出需要追溯到1961年，Sarles等研究發(fā)現(xiàn)某些慢性胰腺炎的發(fā)病機制可能與自身免疫相關(guān)[3]。1995年Yoshida等首次提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis AIP)[4]。2001年AIP與IgG4陽性漿細胞的關(guān)系第一次被提出[5]，2003年由Kamisawa等首次提出IgG4系統(tǒng)性疾病的概念[6]，2010年《Autoimmun Rev》雜志將其命名為IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)[7]。

IgG4-RD一般累及老年(>50歲)，男性為主[7，8]。主要特點包括5個方面：(1)可累及多系統(tǒng)器官的系統(tǒng)性疾??；(2)單個或多個器官系統(tǒng)受累的纖維增生或硬化；(3)廣泛的IgG4陽性淋巴細胞-漿細胞浸潤(IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞>40%)；(4)血清IgG4水平增高(>1350 mg/L)；(5)糖皮質(zhì)激素治療有效[7～10]。

迄今尚無大規(guī)模流行病學資料，全世界僅日本學者報告其發(fā)病率為(2.8～10.8)/100萬[11～13]，臨床尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準。日本學者Okazaki等[14]于2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷標準：(1)臨床發(fā)現(xiàn)單個或多個器官存在彌漫性或局限性腫脹或腫塊；(2)血清學檢查提示血清IgG4水平升高( ≥1350 mg/L)；(3)組織學檢查提示，A明顯的淋巴細胞及漿細胞浸潤、纖維化，無明顯中性粒細胞浸潤；B IgG4陽性漿細胞浸潤(>10個/高倍視野)和(或)IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞>40%；C席紋狀或漩渦狀纖維化；D閉塞性靜脈炎。如出現(xiàn)下列情況即可診斷IgG4-RD：(1)+(2)，(1)+(3)A、B，(2)+(3)A、B或(3)A～D。本病例符合(1)+(3)A、B。

大多數(shù)IgG4-RD的患者血清IgG及IgG4都會升高，但也有文獻報道有30%的患者IgG并不升高[14]，另有研究表明有8%的患者血清IgG4不升高[15]。僅有血清IgG及IgG4升高并不能診斷IgG4-RD，IgG4陽性漿細胞浸潤或血清IgG4水平升高可有助于診斷，但并非唯一指標。對于IgG4-RD的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特征及組織學進行綜合評估。診斷IgG4-RD的金指標是病理組織學和免疫組織化學[16]。

本例送檢組織中有多量漿細胞增生，且多量表達IgG4、IgG4陽性細胞>10個/高倍視野，支持IgG4-RD診斷。

2.2 鑒別診斷

2.2.1 韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis，WG)[17]兩者均可累及多個器官，而且病變部位IgG4陽性的漿細胞均增多。WG也可以出現(xiàn)慢性血管炎、類似于閉塞性靜脈炎，特別是急性期經(jīng)過治療后才取活檢的患者。但是WG的本質(zhì)是血管炎，臨床常常較為兇險，出現(xiàn)三聯(lián)征：鼻及鼻竇、肺和腎臟聯(lián)合發(fā)病。血清ANCA陽性，常伴有貧血、中性粒細胞浸潤為主的急性血管炎及肉芽腫性血管炎等病變，伴有實質(zhì)的壞死及肉芽腫的形成。根據(jù)患者病情及相關(guān)輔助檢查可排除該診斷。

2.2.2 淋巴瘤[16]IgG4-RD需注意與淋巴漿細胞豐富的淋巴瘤相鑒別，特別是邊緣帶B細胞淋巴瘤、低級別的濾泡型淋巴瘤和骨外漿細胞瘤。病灶中淋巴細胞有異型性，免疫組織化學發(fā)現(xiàn)成片的淋巴細胞CD20陽性，有輕鏈k或者λ限制性表達要考慮淋巴瘤的診斷。根據(jù)患者病理報告可排除。

2.3 IgG4-RD致脊髓壓迫的診斷難點 檢索發(fā)現(xiàn)IgG4-RD致頸胸段脊髓壓迫的病例極為少見[12]。由于IgG4-RD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者在就診時可能已出現(xiàn)脊髓受壓癥狀，亟待有效的治療方法解除壓迫或緩解癥狀，為快速臨床診斷和治療帶來困難。對于病程較短，起病較急或已發(fā)現(xiàn)其他器官受累的患者，實驗室檢查血清IgG4升高，排除其他可能引起IgG4水平升高的因素外如未分化結(jié)締組織病等，應將IgG4-RD放在首要考慮的位置。影像學檢查因其缺乏特異的影像特征，易發(fā)生誤診。

2.4 IgG4-RD治療 所有有癥狀的、活動性IgG4-RD患者均需要進行治療，部分需緊急治療。對于所有活動的、初治的IgG4-RD患者，除非患者存在糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證，首選糖皮質(zhì)激素進行誘導緩解。對于部分(而非全部)IgG4-RD患者，糖皮質(zhì)激素單藥治療最終可能無法控制病情，且長期使用糖皮質(zhì)激素會對患者造成嚴重的不良反應，所以在初始治療時部分患者需要在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用免疫抑制劑。誘導緩解治療使患者達到臨床緩解后，維持治療可以使部分患者獲益。如果IgG4-RD疾病復發(fā)，可再次起始糖皮質(zhì)激素治療，而對于復發(fā)患者，再次治療應考慮聯(lián)合免疫抑制劑[18]。

總之，IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)、影像學特征和IgG4血清學檢查，常需依賴病理組織學和免疫組織化學檢查確診，臨床診治困難。本例IgG4-RD以硬脊膜炎致脊髓壓迫癥為首發(fā)癥狀的罕見，因其病情發(fā)展較快，致嚴重的神經(jīng)功能損害，及早手術(shù)解除壓迫，盡量減少患者神經(jīng)功能損害，同時結(jié)合病理明確診斷、及時全面的綜合治療對患者的康復有益。故臨床見脊髓壓迫癥患者，又不能由常見疾病解釋的，應想到此病，盡早完善血清IgG4及可獲得的組織病理以明確診斷。隨著對該疾病認識的逐步深入，亟需建立一個完整統(tǒng)一的診段思路和有效的治療方案，以對疾病的預后進行較精準的評估(見圖3)。

圖3 IgG4-RD診療思路[10]

[1]耿志偉. 淺析脊髓壓迫癥與脊神經(jīng)根壓迫癥的治療[J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘(電子版)，2013，(7)：163.

[2]郝朋元，劉加貝，顧 銳，等. 頸胸段IgG4相關(guān)硬化性硬脊膜炎致脊髓壓迫1例報告[J]. 中華骨科雜志，2015，35(8)：879-882.

[3]Sarles H，Sarle JC，Muratore R，et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas-an autonomous pancreatic disease[J]. Am J Dig Dis，1961，6：688-698.

[4]Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J]. Dig Dis Sci，1995，40(7)：1561-1568.

[5]Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J]. N Engl J Med，2001，344(10)：732-738.

[6]Kamisawa T，F(xiàn)unata N，Hayashi Y，et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J]. J Gastroenterol，2003，38(10)：982-984.

[7]Takahashi H，Yamamoto M，Suzuki C，et al. The birthday of a new syndrome：IgG4-related diseases constitute a clinical entity[J]. Autoimmun Rev，2010，9(9)：591-594.

[8]Otsuki M，Chung JB，Okazaki K，et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis：consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis [J]. J Gastroenterol，2008，43：403-408.

[9]Kawano M，Saeki T，Nakashima H，et al. Proposal for diagnostic criteria for IgG4-related kidney disease[J]. Clin Exp Nephrol，2011，15：615-626.

[10]Ohara H，Okazaki K，Tsubouchi H，et al. Clinical diagnostic criteria of IgG4-related selerosing cholangitis 2012[J]. Hepatobiliary Panereat Sci，2012，19：536-542.

[11]Khosroshahi A，Stone JH. A clinical overview of IgG4-related systemic disease[J]. Curr Opin Rheumatol，2011，23(1)：57-66.

[12]Okazaki K，Uchida K，Koyabu M，et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease[J]. J Gastroenterol，2011，46(3)：277-288.

[13]Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al. A novel clinical entity，IgG4 related disease (IgG4RD)：general concept and details[J]. Mod Rheumatol，2012，22(1)：1-14.

[14]Sah RP，Chari ST. Seerologic issues in IgG4-related systemic disease and autoimmune pancreatiis[J]. Curr Opin Rheumatol，2011，23(1)：108-113.

[15]Raissian Y，Nasr SH，Larsen CP，et al. Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis[J]. J Am Soc Nephrol，2011，22(7)：1343-1352.

[16]方 芳，李燕明，孫銘君，等. IgG4相關(guān)疾病的臨床病理學特征[J]. 中華病理學雜志，2014，43(9)：618-622.

[17]Chang S，Keogh K，Lewis JE，et al. Increased IgG4-positive plasma cells in granulomatosis with polyangitis：a diagnostic pitfall of IgG4-related disease[J]. Int J Rheumatol，2012，doi：10.1155/2012/121702.

[18]季蘭嵐，張卓莉. IgG4相關(guān)疾病診斷及治療的國際專家共識[J]. 中華風濕病學雜志，2016，20(8)：576.