口腔崩解片的技術(shù)發(fā)展與質(zhì)量評價及臨床應(yīng)用

陳麗

摘 要 口腔崩解片系指在口腔內(nèi)不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑。本文對影響口腔崩解片的藥物吸收因素、工藝制備技術(shù)、質(zhì)量評價及臨床應(yīng)用這4個方面進(jìn)行了比較詳細(xì)的綜述。

關(guān)鍵詞 口腔崩解片 影響藥物吸收因素 制備工藝技術(shù) 質(zhì)量評價 臨床應(yīng)用

中圖分類號：R944.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）03-0073-04

Technical development， quality evaluation and clinical application of orally disintegrating tablets

CHEN Li

（Shanghai Hisoar Pharma. & Tech. Development Co.， Ltd.， Shanghai 200235， China）

ABSTRACT Orally disintegrating tablets refer to the ones that can be rapidly disintegrated or dissolved in the oral cavity without water. The four portions of orally disintegrating tablets including the influencing factors of drug absorption， preparation process， quality evaluation and clinical application were reviewed in details in this article.

KEY WORDS orally disintegrating tablets； influencing factors of drug absorption； preparation technology； quality evaluation； clinical application

口腔崩解片具有起效快，生物利用度高，避免首過效應(yīng)，胃腸道刺激性小，患者的依從性高等特點，非常適合于嬰幼兒、老年患者、吞咽困難等患者使用?？谇槐澜馄慕?jīng)濟(jì)、社會價值潛力均比較大。

1 影響口腔崩解片藥物吸收的因素

人類口腔黏膜是由上皮細(xì)胞以及下層的基底膜、層膜和黏膜下層構(gòu)成。藥物通過以上脂質(zhì)膜，進(jìn)行跨膜被動吸收，因此，藥物分子的理化性質(zhì)、藥用輔料的理化性質(zhì)和口腔黏膜的生理特性都會影響藥物的吸收。

1.1 藥物的理化性質(zhì)

藥物經(jīng)口腔黏膜吸收主要與藥物的分子大小、脂溶性和離子化程度等有關(guān)，一般脂溶性大的藥物（如藥物油水分配系數(shù)logP>1，最好logP>2）易于通過口腔黏膜吸收。與胃腸道吸收表面積相比，口腔黏膜的表面積有限，因此對一些能迅速滲透的脂溶性藥物有利，對非被動擴(kuò)散的藥物的吸收影響比較大。同時，藥物在有效期內(nèi)，其物理化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定。藥物不應(yīng)與包裝材料中的高分子材料發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。

1.2 藥用輔料的影響

口腔崩解片為能在口腔快速崩解與溶出，多采用水溶性的輔料如糖類及其衍生物；具有超級吸濕崩解性能的輔料，如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、復(fù)合型輔料艾維素 （微晶纖維素和甘露醇復(fù)合物，HFE） 、甘露醇-交聯(lián)聚維酮；增溶劑如表面活性劑類，促進(jìn)藥物的崩解和溶出。不同的輔料的用量及型號，對藥物的吸收亦有不同的影響。

1.3 口腔環(huán)境

正常人口腔每天分泌的唾液量為1～1.5 L，pH為6.6～7.1。隨著唾液的pH上升，一些堿性藥物的解離度降低，弱酸性藥物的解離度提高，藥物分子型結(jié)構(gòu)較離子型結(jié)構(gòu)更容易透膜吸收，因此，唾液能促進(jìn)有機(jī)弱堿性藥物吸收而不利于弱酸性藥物的吸收。不同患者的口腔環(huán)境存在差異性，同樣影響藥物的吸收。

2 口腔崩解片的工藝制備技術(shù)

2.1 冷凍干燥技術(shù)

冷凍干燥技術(shù)常用于制備低溶解性高滲透性藥物，以提高其溶出度和口服生物利用度。冷凍干燥技術(shù)有以下要點：①工藝。先將藥物物理分散于水溶性基質(zhì)中，如易于分散和提供機(jī)械強(qiáng)度的糖類、聚合物等，隨后準(zhǔn)確定量分裝在預(yù)制的泡罩中，再在真空條件下凍干干燥，讓水分升華，隨后封口、包裝。②藥物原料特點。此工藝適用于原料粒徑小于50 μm，水不溶性、化學(xué)穩(wěn)定的藥物。水溶性的藥物可能引起凍干品的低共熔現(xiàn)象，導(dǎo)致水分不能完全揮發(fā)，得到的制品易板結(jié)坍塌，故水不溶性藥物劑量應(yīng)<400 mg，水溶性藥物劑量應(yīng)<60 mg。此工藝也適用于熱敏感型藥物。③優(yōu)缺點。此工藝制品具有良好的崩解速度和生物利用度，但其機(jī)械強(qiáng)度低，易碎，耗時且費用高昂。

由R. P. Scherer公司開發(fā)的Zydis技術(shù)[1]，被廣泛應(yīng)用于口腔崩解片制備中，如克敏能（氯雷他定）片等。

2.2 模制技術(shù)

模制法是將含活性成分的粉末混合物，以水或乙醇等溶劑將其潤濕后，置于模具中壓制成濕潤團(tuán)塊，再采用加熱、減壓或微波輻射等方法將溶劑揮發(fā)制得。模制法簡單、有效，可進(jìn)行大批量生產(chǎn)。模制片采用可溶性糖做基質(zhì)，其口感良好但崩解性能卻不及凍干法制備的口腔崩解片，日本Yamanouchi-Shaklee 公司采用該專利技術(shù)生產(chǎn)了Wowtab制劑。模制口腔崩解片的缺陷是機(jī)械強(qiáng)度較低，若在制備過程中增加片劑硬度，會引起崩解和溶出速率下降。在模制技術(shù)中采用濕基質(zhì)壓制會有粘沖現(xiàn)象發(fā)生，對批量生產(chǎn)、壓片速度及產(chǎn)能等有影響。選用具有外部潤滑系統(tǒng)的壓片機(jī)，壓片時噴灑潤滑劑，可改善粘沖現(xiàn)象。

2.3 噴霧干燥技術(shù)

噴霧干燥法是將含有同種極性靜電荷的聚合物（如明膠等）、增溶劑及膨脹劑（如甘露醇）等加入揮發(fā)性溶液中，以噴霧干燥的方法制得疏松多孔的顆粒，然后加入黏合劑、填充劑及矯味劑等直接壓片。此技術(shù)制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速滲入片芯，顆粒因同種極性電荷的排斥而立即崩解。用此工藝制備的口腔崩解片，崩解時間<20 s。endprint

2.4 直接壓片技術(shù)

直接壓片法工藝過程簡單，節(jié)能省時，可連續(xù)化和自動化生產(chǎn)。此法多采用具有較強(qiáng)可壓性及口感良好的糖類輔料，如山梨醇、甘露醇和赤蘚醇等作為填充劑，再加入超級崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉等以及潤滑劑、矯味劑等直接壓片制得。

2.5 閃流技術(shù)

閃流技術(shù)又稱棉花糖技術(shù)，是Fuisz公司的專利技術(shù)。其制備的Shearform將糖類、多糖類等載體物質(zhì)與藥物混合后，在轉(zhuǎn)速為3 000～4 000 r/min，溫度為180～250℃的熱處理器上噴出無定形絲狀物，而后在結(jié)晶促進(jìn)劑（如乙醇、聚維酮、水、甘油、輻射等）或結(jié)晶引發(fā)劑（如表面活性劑，HLB≥6）的作用下使其由無定形態(tài)轉(zhuǎn)化為結(jié)晶態(tài)，形成流動性好、適合于直接壓片的微小顆粒，再以較小的壓力進(jìn)行壓片，達(dá)到口腔速崩的目的。

2.6 固態(tài)溶液技術(shù)

Quicksolv運用固態(tài)溶液技術(shù)，用溶劑Ⅰ（如水）將藥物、矯味劑、抗氧劑等溶解或制成混懸液，隨后用液氮等降溫至固態(tài)，再加入冰點更低的溶劑Ⅱ（如乙醇），使溶劑Ⅰ從骨架結(jié)構(gòu)中置換出來，隨后升溫將溶劑Ⅱ揮發(fā)掉，得到孔隙率高的載體骨架，最后加入潤滑劑等直接壓片。此技術(shù)壓制的片劑抗張強(qiáng)度較冷凍干燥片有所提高，但對溶劑及藥物的選擇有相應(yīng)的限制，溶劑Ⅰ與溶劑Ⅱ應(yīng)可溶，與藥物及骨架材料應(yīng)不溶。

2.7 3D打印技術(shù)

計算機(jī)終端設(shè)置3D打印技術(shù)作為新型的技術(shù)，在醫(yī)藥領(lǐng)域也有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，林啟鳳等采用3D打印的川穹口腔崩解片，片劑外觀合格，抗張強(qiáng)度適宜，崩解時限等符合《中華人民共和國藥典》質(zhì)量要求，從而開辟了口腔崩解片技術(shù)的新篇章，但是工業(yè)批量生產(chǎn)費用昂貴，需待3D技術(shù)的成熟發(fā)展才能廣泛應(yīng)用。

2.8 其他技術(shù)

其他還有熔融制粒壓片、濕法制粒壓片等技術(shù)，所有技術(shù)為能使片劑快速崩解，多選用了糖類及其衍生物輔料，使口腔崩解片具有疏松多孔的結(jié)構(gòu)。對部分口感苦澀的藥物，采用掩味技術(shù)，從而具有良好的口感，同時優(yōu)化處方，使片劑崩解和硬度具有最佳配比。

3 口腔崩解片相關(guān)質(zhì)量評價

3.1 載藥量

口腔崩解片因需在無水或少水（2～3 ml）條件下，于口腔內(nèi)快速崩解溶出，故所添加的崩解劑等輔料量較大，而過大的尺寸及片重，會引起患者的不適應(yīng)且崩解時間延長，美國FDA發(fā)布的《口腔崩解片工業(yè)指導(dǎo)原則》（Guidance for Industry：Orally disintegrating tablet）規(guī)定口腔崩解片片重不超過500 mg。片重的限制，導(dǎo)致其載藥量不大，故常選擇劑量較低的活性藥物。

3.2 機(jī)械強(qiáng)度

口腔崩解片為滿足60 s的崩解時限，具有疏松多孔的結(jié)構(gòu)和較低的硬度或機(jī)械強(qiáng)度，導(dǎo)致其脆碎度較低，如果增加片劑硬度，又會引起崩解時限延長，故應(yīng)優(yōu)化配方，綜合考察其硬度及崩解時間，選擇合適的輔料及配方。日本Yamanouchi-Shaklee公司生產(chǎn)的Wowtab制劑具有較高硬度和機(jī)械強(qiáng)度，能進(jìn)行瓶裝包裝，亦可采用單劑量的PVC/ PVDC / PP復(fù)合包裝或雙鋁包裝，避免片劑在儲存及運輸過程中破損，如PakSolv用“圓頂形”包裝保護(hù)OraSolv片。

3.3 吸濕性

口腔崩解片中常加入大量可溶性、吸濕性輔料，利用其強(qiáng)大的毛細(xì)管作用和膨脹作用，吸濕而快速崩解，但在儲存及運輸時，較高的環(huán)境濕度容易導(dǎo)致片劑吸濕而潮解，因此需加強(qiáng)包裝的防潮隔濕能力，在干燥的條件下貯存和使用。

3.4 口感

口腔崩解片應(yīng)具有良好的口感，崩解后無砂礫感。有的藥物具有苦、澀、辛辣等難以接受的口感和氣味，從而影響患者的依從性，需加入甜味劑（如糖精鈉、麥芽糖醇、甜蜜素等），芳香劑（如薄荷腦、茴香油等），掩味劑（如黃原膠、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、離子交換樹脂）等或采用微囊、微球、微丸化包衣。魏莉等[2]用丙烯酸樹脂對麻甘提取物包衣，掩其苦味。掩味材料用量應(yīng)越少越好，減小片劑的尺寸和片重，提高患者的依從性。陶濤[3]詳盡介紹了矯味及掩味技術(shù)在口腔崩解片中的應(yīng)用。

3.5 崩解時限

2015版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，口腔崩解片應(yīng)進(jìn)行崩解時限檢查，應(yīng)在60 s內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可作符合規(guī)定論。重復(fù)測定6片，均應(yīng)符合規(guī)定，如有1片不符合規(guī)定，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定?？谇槐澜馄刹贿M(jìn)行片劑脆碎度檢查。

3.6 溶出度測試

2015版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，難溶性藥物制成的口腔崩解片，還應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查，對于經(jīng)腸溶材料包衣的顆粒制成的口腔崩解片，需進(jìn)行釋放度檢查。

3.7 臨床研究

口腔崩解片雖然在口腔內(nèi)迅速崩解并經(jīng)口腔黏膜大部分或完全吸收，從而提高了藥物的生物利用度，降低了部分藥物降解產(chǎn)物的毒副作用，但是同傳統(tǒng)片劑、膠囊一樣，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗研究，符合國家相關(guān)的質(zhì)量要求。

4 臨床應(yīng)用

在急癥用藥方面，陳嵐等[4]制備的硝酸甘油口腔崩解片崩解時間為（3.52±0.34）s，比市售的（68.0±0.5）s短，為患者贏得了搶救生命的時間。Pétric[5]制備的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的吡羅昔康口腔崩解片，其胃腸道的刺激性比市售制劑小，提高了患者的依從性。禮來公司生產(chǎn)的治療精神分裂癥的奧氮平口腔崩解片（商品名：再普樂），其與奧氮平普通片具有生物等效性。部分精神病患者，雖在醫(yī)生或家屬的監(jiān)護(hù)下服藥，但往往將藥片含在口中或卷入舌下，伺機(jī)吐掉，而再普樂能在3～5 s內(nèi)迅速崩解溶出，被口腔黏膜吸收，避免漏服而達(dá)到有效的治療。臨床上，口腔崩解片因其顯著的優(yōu)點，贏得了醫(yī)療工作者及患者的青睞。

5 結(jié)語

隨著新型輔料的出現(xiàn)及工藝制備技術(shù)的發(fā)展，口腔崩解片因具有快速崩解，生物利用度高，口感良好，患者用藥快捷便利的優(yōu)點，成為了更多的科研機(jī)構(gòu)研究的熱點。但由于口腔崩解片機(jī)械強(qiáng)度較低，包裝要求高，工藝技術(shù)的相對局限，導(dǎo)致制劑生產(chǎn)費用高。但隨著我國社會老年化的加劇，口腔崩解片以其獨特的優(yōu)勢，市場需求將越來越大，因此，加強(qiáng)人們對口腔崩解片的認(rèn)知，改善生產(chǎn)技術(shù)，降低生產(chǎn)成本，以制備成本低、質(zhì)量好、口感優(yōu)的產(chǎn)品，滿足日益高漲的社會需求，提高全民的身體素質(zhì)。

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