再生障礙性貧血感染危險(xiǎn)因素分析

何虹秀　李琴　李曉明

[摘要]目的 探討再生障礙性貧血患者的感染特征及危險(xiǎn)因素，為采取有效的防治措施提供理論依據(jù)。方法 選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科2013年5月～2017年5月收治的再生障礙性貧血患者330例為研究對(duì)象，采取回顧性調(diào)查分析方法分析患者的感染特征及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，應(yīng)用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 330例再生障礙性貧血患者中，住院期間發(fā)生感染共128例，感染率為38.8%，醫(yī)院感染46例（35.9%），社區(qū)感染82例（64.1%），單一菌感染111例（86.7%），雙重感染14例（10.9%），多重感染3例（2.4%）。共培養(yǎng)出病原菌19例，G-菌12例，占63.2%，G+菌4例，占21.1%，真菌3例，占15.7%。單因素分析顯示，住院時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、白蛋白含量、侵襲性操作、應(yīng)用激素是再生障礙性貧血患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素（P<0.01），多因素分析顯示，住院時(shí)間、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、白蛋白含量、中性粒細(xì)胞數(shù)量是再生障礙性貧血感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.01）。結(jié)論 在臨床上，應(yīng)針對(duì)以上的危險(xiǎn)因素采取積極有效的預(yù)防措施，以降低再生障礙性貧血患者感染的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]再生障礙性貧血；感染；危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R556.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）1（a）-0027-04

[Abstract]Objective To investigate the infection characteristics and risk factors of aplastic anemia patients to provide the theoretical basis for effective prevention and treatment.Methods 330 patients with aplastic anemia treated in the Hematology Department of Affiliated Hospital of Southwest Medical University from May 2013 to May 2017 were selected as object.Retrospective investigation and analysis method was used to analyze the related infection characteristics and the related risk factors of patients.Data were analyzed by SPSS 17.0 software.Results Among 330 patients with aplastic anemia，128 cases had infections （38.8%），46 cases of hospital infection （35.9%），82 cases of community infection （64.1%），111 cases of single infection （86.7%），14 cases of double infection （10.9%），3 cases of multiple infection （2.4%）.A total of 19 cases of pathogenic bacteria were trained，Gram-negative bacteria in 12 case （63.2%），Gram-positive bacteria in 4 cases （21.1%），fungal infections in 3 cases （15.7%）.Single factor analysis showed that the hospitalization time，white blood cell count，neutrophils count，agranulocytosis duration，albumin content，invasive operation and the application of hormone were risk factors for infection in patients with aplastic anemia （P<0.01）.Multivariate analysis showed that the hospitalization time，agranulocytosis duration，albumin content，number of neutrophils were independent risk factors for aplastic anemia with infection （P<0.01）.Conclusion In clinic，positive and effective preventive measures should be taken according to the above risk factors to reduce the incidence of infection in patients with aplastic anemia.

[Key words]Aplastic anemia；Infection；Risk factors

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種起源于造血干細(xì)胞衰竭的疾病，其典型特征是兩系或三系血細(xì)胞減少伴骨髓增生障礙，以貧血、出血及反復(fù)感染為主要臨床表現(xiàn)[1]。免疫介導(dǎo)造血干細(xì)胞破壞是導(dǎo)致血細(xì)胞減少和骨髓AA的主要誘因[2]。目前一線治療方案包括異基因造血干細(xì)胞移植和免疫抑制治療，治療方式的選擇主要取決于患者的年齡、疾病的分型、有無合并癥及合適的供體，治療目標(biāo)主要為減少和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[3-4]。由于患者反復(fù)血細(xì)胞減少及長期服用免疫抑制劑治療導(dǎo)致患者極易并發(fā)感染，而感染常是患者死亡的首要原因[5]。本研究回顧性分析了西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科4年收治的330例AA患者的臨床資料，探討AA患者的感染特征并篩選出感染相關(guān)危險(xiǎn)因素，為采取有效的防治措施提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科2013年5月～2017年5月收治的AA患者330例為研究對(duì)象，所有患者均符合AA的臨床診斷[6]。非重型AA 130例，重型AA 172例，極重型AA 28例；男性183例（55.5%），女性147例（44.5%）；年齡13～83歲，平均（38.52±16.99）歲。

1.2方法

采取回顧性調(diào)查分析方法，收集330例AA患者的資料，詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、住院時(shí)間、住院天數(shù)、有無合并慢性疾病、入院時(shí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、是否輸血、是否使用糖皮質(zhì)激素、是否進(jìn)行侵襲性操作、是否使用環(huán)孢素、是否發(fā)生感染、感染菌株。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析應(yīng)用非條件Logistic回歸分析，以P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 感染率及感染部位的分布

330例AA患者中，住院期間發(fā)生感染共128例，感染率為38.8%，醫(yī)院感染46例（35.9%），社區(qū)感染82例（64.1%），單一菌感染111例（86.7%），雙重感染14例（10.9%），多重感染 3例（2.4%）。醫(yī)院感染和社區(qū)感染均以肺部感染最常見，其次為上呼吸道感染（表1、2）。

2.2感染部位與致病菌

128例感染中，分別送痰、血液、咽拭子、大便、尿液、分泌物等涂片及培養(yǎng)，其中36例得到了陽性結(jié)果，共培養(yǎng)出病原菌19例，G-菌12例，占63.2%，其中肺炎克雷伯菌7例，產(chǎn)酸克雷伯菌1例，大腸埃希菌1例，銅綠假單胞菌2例，嗜麥芽假單胞菌1例，G+菌4例，占21.1%，金黃色葡萄球菌2例，孔氏葡萄球菌孔氏亞種1例，溶血葡萄球菌1例，真菌3例，占15.7%，分別為毛霉菌、黃曲霉菌和白色念珠菌。社區(qū)感染中，以肺炎克雷伯菌為主，醫(yī)院感染中，以肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌為主。社區(qū)感染G-菌5例，僅1例對(duì)亞胺培南、美羅培南耐藥，只對(duì)舒普深敏感，G+菌2例，均對(duì)頭孢曲松、阿莫西林、苯唑青霉素耐藥，對(duì)莫西沙星中度敏感，對(duì)萬古霉素及利奈唑胺敏感。醫(yī)院感染G-菌7例均對(duì)氨芐青霉素耐藥，對(duì)亞胺培南、美羅培南敏感，G+菌2例，均對(duì)萬古霉素、莫西沙星及利奈唑胺敏感。真菌感染均對(duì)伏立康唑敏感?？股刂委熀?，118例有效，有效率為92.2%，放棄治療8例，死亡2例，均為極重型AA，均死于肺部二重感染。

2.3 單因素分析

用χ2檢驗(yàn)共檢測16個(gè)變量，其中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量共7個(gè)。影響AA患者感染的危險(xiǎn)因素包括住院時(shí)間、粒缺持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白含量、侵襲性操作、應(yīng)用激素（P<0.01）（表3）。

2.4多因素分析

將以上得出的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，患者的住院時(shí)間、粒缺持續(xù)時(shí)間、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及白蛋白含量為AA感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.01）（表4）。

3討論

AA是一種由多種病因和多種機(jī)制引起的造血干細(xì)胞數(shù)量減少和功能異常的骨髓衰竭綜合征，常累及兒童及青少年[7-9]。近年來，支持性治療的發(fā)展使AA患者的預(yù)后得到顯著改善，由貧血和出血導(dǎo)致的死亡率明顯下降。由于AA患者反復(fù)的血細(xì)胞減少并長期口服免疫抑制劑及激素治療，使其極易并發(fā)感染，而感染則是AA患者目前的主要死亡原因[5，10-11]。本研究中，在醫(yī)院感染和社區(qū)感染中，均以呼吸道感染最常見，累及上呼吸道感染較肺部感染者預(yù)后好，合并肺部二重感染的患者預(yù)后差，提示我們應(yīng)把預(yù)防肺部感染及真菌感染放在首位。

感染發(fā)生的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一是粒細(xì)胞減少的程度及粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間[5]。本研究表明中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L及粒細(xì)胞缺乏時(shí)間≥7 d者感染率明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與腫瘤化療所致的血細(xì)胞減少相比，AA患者的粒細(xì)胞減少多是長期持久的，使其更易并發(fā)嚴(yán)重的敗血癥及侵襲性真菌感染，恢復(fù)中性粒細(xì)胞數(shù)量與患者生存直接相關(guān)。針對(duì)其本身疾病的治療是促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)的主要方法。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-SCF）一般不推薦用于AA的初始治療，因?yàn)槠鋵?duì)AA治療無效并會(huì)延緩患者對(duì)治療的療效[10]。在難治性感染中可考慮使用G-SCF促進(jìn)中性粒細(xì)胞的恢復(fù)[12]。Tichelli等[13]的研究證明應(yīng)用G-CSF治療重型AA可顯著縮短住院時(shí)間，降低感染發(fā)生率。亦有指南表明，如果1周后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍未上升的話，應(yīng)停止G-CSF的應(yīng)用[1]。粒細(xì)胞輸注可用于嚴(yán)重粒細(xì)胞減少伴威脅患者生命的嚴(yán)重感染[14-16]。英國血液學(xué)委員會(huì)推薦中性粒細(xì)胞<0.2×109/L應(yīng)預(yù)防性使用抗生素及抗真菌治療[1]。同時(shí)，對(duì)于粒細(xì)胞缺乏的患者應(yīng)安排在隔離病房，患者應(yīng)保持衛(wèi)生以減少感染的發(fā)生，并常規(guī)予以口腔護(hù)理及進(jìn)食清潔食物[17]。

住院時(shí)間長是感染的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。發(fā)生醫(yī)院感染者，住院時(shí)間<20 d的感染率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于住院時(shí)間≥20 d者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著住院時(shí)間的增加，發(fā)生醫(yī)院感染率也逐漸升高[19]。醫(yī)院是病原菌的聚集地，容易發(fā)生交叉感染，合并感染患者長期應(yīng)用抗生素又易繼發(fā)真菌感染。對(duì)于貧血、出血糾正后的患者建議出院口服藥物治療，對(duì)于合并感染可口服抗生素者也應(yīng)建議及時(shí)出院，減少患者發(fā)生感染的機(jī)會(huì)。

白蛋白降低亦是AA伴感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。白蛋白含量是評(píng)估營養(yǎng)狀況的主要指標(biāo)，對(duì)于合并白蛋白降低的患者感染率明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并白蛋白降低的患者，其抵抗力下降，尤其是白蛋白<30 g/L的患者，更易發(fā)生感染，感染又可增加機(jī)體的能量消耗，加重患者營養(yǎng)不良，故對(duì)于合并白蛋白低的患者應(yīng)建議實(shí)行營養(yǎng)干預(yù)，如腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)，必要時(shí)可予以輸注白蛋白以降低感染發(fā)生率。endprint

本研究單因素分析表明應(yīng)用激素、侵襲性操作、白細(xì)胞計(jì)數(shù)亦是AA伴感染的危險(xiǎn)因素，這與陶麗菊等[18]的研究結(jié)果一致。激素具有免疫抑制作用，應(yīng)用后可導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，更易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。侵襲性操作可導(dǎo)致患者皮膚和黏膜等防御系統(tǒng)受損，使病原體更易進(jìn)入機(jī)體而發(fā)生感染，故需要減少不必要的侵襲性操作。

為防止耐藥菌的產(chǎn)生，一般不推薦常規(guī)預(yù)防性抗細(xì)菌及抗真菌治療，在粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏時(shí)可考慮應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防性抗細(xì)菌及伊曲康唑預(yù)防性抗真菌治療[20]。對(duì)于合并感染的AA患者應(yīng)首先經(jīng)驗(yàn)性選擇覆蓋革蘭陰性菌和金黃色葡萄球菌的廣譜抗生素，對(duì)合并中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的患者應(yīng)考慮覆蓋假單胞菌。侵襲性真菌感染尤其是曲霉菌感染是導(dǎo)致重型AA患者死亡的主要原因[11-21]。對(duì)于使用廣譜抗生素治療后發(fā)熱仍不能控制的患者應(yīng)早期使用抗真菌治療。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)盡量減少AA患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，采取有效的治療措施預(yù)防和控制感染的發(fā)生。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Killick S B，Bown N，Cavenagh J，et al.Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia[J].Br J Haematol，2016，172（2）：187-207.

[2]Young NS.Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013，2013：76-81.

[3]Schrezenmeier H，Korper S，Hochsmann B.Aplastic anemia：current state of diagnosis and treatment[J].Internist （Berl），2015，56（9）：989-999.

[4]Bacigalupo A.Antithymocyte globulin and transplants for aplastic anemia[J].Haematologica，2017，102（7）：1137-1138.

[5]Valdez JM，Scheinberg P，Young NS，et al.Infections in patients with aplastic anemia[J].Semin Hematol，2009，46（3）：269-276.

[6]付蓉.再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(shí)（2017年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2017，38（1）：1-5.

[7]Young NS，Maciejewski J.The pathophysiology of acquired aplastic anemia[J].N Engl J Med，1997，336（19）：1365-1372.

[8]Boddu PC，Kadia TM.Updates on the pathophysiology and treatment of aplastic anemia：a comprehensive review[J]. Expert Rev Hematol，2017，10（5）：433-448.

[9]Young NS，Kaufman DW.The epidemiology of acquired aplastic anemia[J].Haematologica，2008，93（4）：489-492.

[10]Marsh JC，Kulasekararaj AG.Management of the refractory aplastic anemia patient：what are the options？[J].Blood，2013，122（22）：3561-3567.

[11]Solmaz S，Korur A，Yeral M，et al.Active invasive fungal infection in a patient with severe aplastic anemia[J].Exp Clin Transplant，2016.[Epub ahead of print]

[12]唐瑞梅，林麗娥，朱永，等.重組粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)再生障礙性貧血并感染患者免疫功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（26）：60-63.

[13]Tichelli A，Schrezenmeier H，Socie G，et al.A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin （ATG），cyclosporine，with or without G-CSF：a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation[J].Blood，2011，117（17）：4434-4441.

[14]Kazuma Y，Ono Y，Yonetani N，et al.Successful treatment of an overwhelming infection with granulocyte transfusion in severe aplastic anemia patient undergoing allogeneic peripheral blood stem cell transplantation[J].Rinsho Ketsueki，2016，57（4）：440-444.endprint

[15]Quillen K，Wong E，Scheinberg P，et al.Granulocyte transfusions in severe aplastic anemia：an eleven-year experience[J].Haematologica，2009，94（12）：1661-1668.

[16]Wang H，Wu Y，F(xiàn)u R，et al.Granulocyte transfusion combined with granulocyte colony stimulating factor in severe infection patients with severe aplastic anemia：a single center experience from China[J].PLoS One，2014，9（2）：e88148.

[17]Hochsmann B，Moicean A，Risitano A，et al.Supportive care in severe and very severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2013，48（2）：168-173.

[18]陶麗菊，陳詩強(qiáng)，王小超.再生障礙性貧血醫(yī)院感染特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（3）：342-344.

[19]陶曉虹，董紅華.再生障礙性貧血患者醫(yī)院感染相關(guān)因素分析與預(yù)防[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（5）：1020-1021，1030.

[20]Phillips R，Hancock B，Graham J，et al.Prevention and management of neutropenic sepsis in patients with cancer： summary of NICE guidance[J].BMJ，2012，345：e5368.

[21]Torres HA，Bodey GP，Rolston KV，et al.Infections in patients with aplastic anemia：experience at a tertiary care cancer center[J].Cancer，2003，98（1）：86-93.

（收稿日期：2017-08-31 本文編輯：許俊琴）endprint