低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療原發(fā)性失眠癥的隨機(jī)對(duì)照研究

袁俊枚　李學(xué)欣　許耀坤

[摘要]目的 探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)原發(fā)性失眠癥的效果。方法 選取2015年11月～2016年11月就診于聊城市復(fù)退軍人醫(yī)院精神科門診經(jīng)診斷為“原發(fā)性失眠癥”的60例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。治療組患者給予rTMS治療，對(duì)照組患者給予假刺激，每周治療5次，每次20 min，共治療20次。比較兩組患者治療前和治療2、4周后的PSQI評(píng)分、治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前，兩組患者的PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2、4周后，兩組患者的PSQI評(píng)分均低于本組治療前，且治療組患者的PSQI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者的治療總有效率（96.7%）高于對(duì)照組（26.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種無痛、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、安全的治療方式對(duì)治療原發(fā)性失眠癥效果顯著，同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]失眠癥；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；無痛；安全

[中圖分類號(hào)] R338.63 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）1（a）-0057-04

[Abstract]Objective To investigate the efficacy of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） for patients with primary insomnia.Methods 60 patients were diagnosed with "primary insomnia" who were treated in the psychiatric department of veterans hospital in Liaocheng city from November 2015 to November 2016 were selected as subjects.The random number table method was used to divide them into treatment group and control group，30 cases in each group.The patients in the treatment group were treated with rTMS，the patients in the control group were given fake stimulus for treamnet，which were treated 5 times a week，20 min each time，20 times in total.The PSQI scores before and after 2，4 weeks of treatment，the total efficiency of treatment and adverse reactions were compared between the two groups.Results Before treatment，the PSQI score was compared in both groups，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.After 2 and 4 weeks of treatment，the PSQI scores of both groups were lower than before treatment，the PSQI scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P<0.01）.The total treatment efficiency of patoients in the treatment group （96.7%） was higher than taht in the control group （26.7%），the difference was statistically significant （P<0.01）.The adverse reactions in the two groups were compared，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion The rTMS which is painless，non-invasive，cost-effective and safe may help to improve insomnia without increase of the adverse events.

[Key words]Insomnia；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Painless；Safe

睡眠是人類最基本的需求之一，占人類壽命總長(zhǎng)的1/3，對(duì)于維持機(jī)體的健康必不可少，其質(zhì)量的好壞與人體健康緊密相關(guān)，具有良好的睡眠是保證生活質(zhì)量，完成各項(xiàng)社會(huì)活動(dòng)的基本前提。在當(dāng)今社會(huì)，競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，因壓力逐年增加，失眠癥發(fā)病率也一路攀升，嚴(yán)重影響人們的健康、生活和工作。慢性失眠在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為26%，中國(guó)有10%～20%的成年人患有失眠癥，在老年人群中則高達(dá)60%[1-5]。目前，失眠癥的治療主要以藥物為主，藥物治療的效果較為迅速，但不能排除藥物的不良反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生依懶性及耐受性，一旦停藥還有可能出現(xiàn)戒斷反應(yīng)等，并且鑒于患者對(duì)藥物治療的抵觸心理，服藥不規(guī)律或拒服藥，易致失眠癥遷延不愈。因此提供更安全、有效的治療失眠癥的有效治療方式迫在眉睫。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非藥物的治療技術(shù)，操作簡(jiǎn)便、無痛無創(chuàng)、無依賴性、經(jīng)濟(jì)安全、新興，因其可用于調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性而被廣泛用來治療精神、神經(jīng)疾病。目前國(guó)內(nèi)探討低頻rTMS治療失眠癥療效的報(bào)道較少。本研究選取2015年11月～2016年11月就診于聊城市復(fù)退軍人醫(yī)院精神科門診經(jīng)診斷為“原發(fā)性失眠癥”的60例患者作為研究對(duì)象，探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)原發(fā)性失眠癥的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年11月～2016年11月就診于聊城市復(fù)退軍人醫(yī)院精神科門診經(jīng)診斷為“原發(fā)性失眠癥”的60例患者作為研究對(duì)象，年齡24～77歲，均符合國(guó)際疾病分類（ICD-10）原發(fā)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①主訴或是入睡困難，或是難以維持睡眠，或是睡眠質(zhì)量差；②這種睡眠紊亂每周至少發(fā)生3次并持續(xù)1個(gè)月以上；③日夜專注于失眠，過分擔(dān)心失眠的后果；④睡眠量和（或）質(zhì)的不滿意引起了明顯的苦惱或影響了社會(huì)及職業(yè)功能；⑤排除各類軀體/精神疾病、藥物、酒精等所致的失眠。應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)分，進(jìn)行失眠程度判定，并采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組患者男14例（47%），女16例（53%）；年齡24～76歲，平均（52.73±11.98）歲。對(duì)照組患者，男12例（40%），女18例（60%）；年齡27～77歲，平均（52.63±15.18）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2治療方法

采用英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的TMS治療儀進(jìn)行治療，患者取仰臥位或坐位，刺激部位為前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激強(qiáng)度90%～110% MT，頻率1 Hz。治療組患者給予rTMS治療，對(duì)照組患者給予假刺激，每周治療5次，每次20 min，共治療20次。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療前和治療2、4周后的PSQI評(píng)分、治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。PSQI包含19個(gè)自評(píng)條目，分別歸屬于7個(gè)成分，分別是主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物應(yīng)用及日間功能評(píng)定，每個(gè)成分按0～3計(jì)分，累計(jì)各成分得分即為PSQI總分，總分越高，患者睡眠質(zhì)量越差，總分≥5，診斷為失眠癥[6]。臨床以PSQI減分率評(píng)定治療效果，PSQI減分率≥50%為顯著療效；PSQI減分率≥25%為有效；PSQI減分率<25%為無效，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后PSQI評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2、4周后，兩組患者的PSQI評(píng)分均低于本組治療前，且治療組患者的PSQI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

2.2兩組患者的治療總有效率的比較

治療組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表2）。

2.3兩組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療組患者共發(fā)生5例（16.7%）不良反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)局灶疼痛，3例患者出現(xiàn)局部性不適，1例患者出現(xiàn)刺激時(shí)面部和頭皮抽動(dòng)。對(duì)照組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

2003年的流性病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人失眠的患病率為9.2%，2006年中國(guó)睡眠研究會(huì)在6個(gè)城市中的研究數(shù)據(jù)提示，內(nèi)地成人失眠患病率已高達(dá)57%。根據(jù)中國(guó)睡眠研究會(huì)公布的最新睡眠調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)成年人失眠發(fā)生率為38.2%，高于國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的失眠發(fā)生率[5]。隨著生活節(jié)奏的加快，競(jìng)爭(zhēng)壓力的增加，失眠的發(fā)病率逐年增加，已成為生活中普遍存在的現(xiàn)象。失眠（Insomnia）是最常見的睡眠障礙，以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠滿意度不足為特征，包括始發(fā)困難（入睡困難）和維持困難（早醒），可伴隨多種功能損害，輕者出現(xiàn)疲勞、注意力、記憶力下降及易急躁等，長(zhǎng)期慢性嚴(yán)重失眠者可導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，誘發(fā)或加重心血管疾病、糖尿病等。失眠導(dǎo)致的傷殘調(diào)整生命年（DALYs）在所有疾病中位列第9位。

20世紀(jì)50年代，有研究者開始使用多導(dǎo)睡眠圖（PSG）對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，客觀評(píng)價(jià)睡眠的質(zhì)量。睡眠主要包含3部分：淺睡眠（非快動(dòng)眼1、2期），深睡眠（非快動(dòng)眼3、4期，又叫慢波睡眠SWS），前兩者合并成為非快動(dòng)眼時(shí)期（NREM）、快動(dòng)眼睡眠（REM）。REM睡眠在人體整夜睡眠中占20%左右，該比例比較固定，并具有不可壓縮性，人為減少后（催眠藥或剝奪睡眠），會(huì)引起強(qiáng)烈“反跳”。假如正常青年人被剝奪3 d睡眠，那么恢復(fù)自由睡眠后的第1晚主要表現(xiàn)為SWS睡眠反跳，第2晚則主要表現(xiàn)為REM睡眠反跳，淺睡眠變化不明顯。在早發(fā)性癡呆、重癥焦慮和抑郁癥等一些重性精神、神經(jīng)疾病中，SWS睡眠明顯減少，甚至完全消失。由此可見SWS和REM睡眠的重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于淺睡眠，睡眠質(zhì)量主要取決于前者[7]。

失眠癥目前主要以藥物治療為主，起效迅速，近期療效比較明確，但長(zhǎng)期服藥患者容易形成依賴性或耐受性增加，突然停藥后會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，且不能排除藥物不良反應(yīng)，加上患者對(duì)藥物的依從性差，服藥不規(guī)律易導(dǎo)致病情遷延。藥物治療方面目前仍以苯二氮類藥物（阿普唑侖、艾司唑侖或地西泮等）或非苯二氮類藥物（佐匹克隆片或酒石酸唑吡坦等）為主。其中苯二氮類藥物自20世紀(jì)50年代上市，到70年代用量猛增，80年代因其藥物依賴性用量直線下降。其中1987年復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院成立“老年醫(yī)學(xué)研究所”，對(duì)苯二氮類的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期服用苯二氮類可引起藥物依賴及記憶功能損傷。苯二氮類主要作用于γ-氨基丁酸受體，縮短N(yùn)REM的1、3、4期，延長(zhǎng)2期，對(duì)REM影響較小，但睡眠時(shí)間也會(huì)縮短，因此睡眠質(zhì)量會(huì)有所下降[8]。endprint

大量研究表明，rTMS作為一種非藥物治療而廣泛受到關(guān)注，1985年，Barke在人頭顱特定部位給予磁刺激創(chuàng)造了該新技術(shù)，稱為經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（TMS）。其原理主要是根據(jù)電磁互換，通過強(qiáng)電流在線圈上產(chǎn)生磁場(chǎng)，然后磁場(chǎng)無衰減的穿透顱骨進(jìn)入大腦皮層，并在相應(yīng)的皮層引起局部微小電流，進(jìn)而影響大腦皮層局部神經(jīng)元的生物電活動(dòng)，由此產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。rTMS是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新的神經(jīng)生理技術(shù)，具有操作簡(jiǎn)便、安全經(jīng)濟(jì)、無痛無創(chuàng)等特點(diǎn)，目前得到越來越廣泛的應(yīng)用。一般來說高頻（≥3Hz）rTMS對(duì)大腦皮層的興奮性具有促進(jìn)作用，而低頻（≤1Hz）rTMS則對(duì)大腦皮層的興奮性產(chǎn)生抑制[9]。有研究提示低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可促進(jìn)五羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）的釋放，5-HT和GABA是影響睡眠的重要神經(jīng)遞質(zhì)[10]。腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)與睡眠——覺醒與具有密切的聯(lián)系，rTMS可增加人類紋狀體和邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放，改善睡眠覺醒調(diào)節(jié)機(jī)制，提高睡眠質(zhì)量[11]。有研究顯示，低頻rTMS可誘發(fā)與自然慢波相似的高幅度睡眠慢波，增加非快速動(dòng)眼期慢波的波幅，可加深睡眠和增強(qiáng)EEG慢波活動(dòng)，還能增強(qiáng)GABA能網(wǎng)絡(luò)效率，幫助進(jìn)入更長(zhǎng)時(shí)間的舒適睡眠[12-13]。

本研究選擇使用rTMS作用于對(duì)失眠癥有顯著影響的前額葉背外側(cè)區(qū)[14]，頻率1 Hz，強(qiáng)度80%～110% MT，刺激脈沖數(shù)1200～1600。治療2、4周后，兩組患者的PSQI評(píng)分均低于本組治療前，且治療組患者的PSQI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且差距逐漸增大，說明兩組在治療2周時(shí)療效已經(jīng)具有明顯差異，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，差別越來越大，治療組經(jīng)過rTMS治療，在治療2、4周后改善失眠的療效均優(yōu)于對(duì)照組。治療組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說明治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)照組給予假刺激治療，即安慰劑治療，對(duì)照組部分患者睡眠改善可能安慰劑效應(yīng)中通過心理因素、條件反射等產(chǎn)生與藥物相似的藥理作用[15]而起效。兩組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組發(fā)生率16.7%，程度輕，對(duì)照組無不良反應(yīng)發(fā)生。治療組出現(xiàn)的不良反應(yīng)有局灶性疼痛和局部性不適、面部和頭皮抽動(dòng)，局灶性疼痛和局部性不適均屬于一過性，一般多出現(xiàn)在起始治療階段，后逐漸減輕，大部分在2 d內(nèi)消失，程度逐漸減弱。面部和頭皮抽動(dòng)出現(xiàn)1例，程度較輕，患者能耐受，發(fā)生的例數(shù)少，屬于個(gè)體感覺差異。治療組在治療過程中無一例因不良反應(yīng)而中斷治療，相反、部分患者在治療過程中感覺很舒服、很享受，主觀感受良好。對(duì)照組因沒有實(shí)施真正意義的刺激，故未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。研究結(jié)果與程良[16]報(bào)道的關(guān)于rTMS治療安全性的研究一致，rTMS在應(yīng)用過程中對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響很小，有關(guān)rTMS不良反應(yīng)的常見報(bào)道有頭痛、耳鳴、一過性失眠、癲癇，但癲癇發(fā)生率極低，且都發(fā)生在高頻治療中，均為自限性、暫時(shí)性，并無遠(yuǎn)期影響，說明低頻rTMS治療安全性良好。

綜上所述，低頻rTMS治療作為一種新型物理治療技術(shù)，是一種非藥物性，操作簡(jiǎn)便、無痛無創(chuàng)、無依賴性、經(jīng)濟(jì)安全的治療失眠癥良好有效的新技術(shù)，不僅效率高，而且不良反應(yīng)輕，安全性好，患者依從性高，該治療在神經(jīng)、精神科領(lǐng)域具有廣闊發(fā)展前景。本研究不足之處是樣本量偏小，研究時(shí)間較短，對(duì)失眠癥的遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2017-10-16 本文編輯：孟慶卿）endprint