恩再適防治奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床觀察▲

原春玲 梁 嶸 林 燕 黎 倩 張玉梅 梁超勇 李永強

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤內(nèi)科，南寧市 530021)

胃腸道腫瘤是最常見的惡性腫瘤之一，化療是治療胃腸道惡性腫瘤的主要治療手段。奧沙利鉑(Oxaliplatin，LOHP)是第三代鉑類抗腫瘤化療藥物，因其具有高效、低毒、抗腫瘤譜廣且與順鉑無交叉耐藥等特點而廣泛應用于各種惡性腫瘤尤其是胃腸道腫瘤的化療中[1-2]。但奧沙利鉑可對周圍神經(jīng)產(chǎn)生毒性，且目前沒有明確的解毒劑，對化療效果產(chǎn)生較大影響。恩再適(牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液)具有神經(jīng)修復和鎮(zhèn)痛作用。本研究擬觀察恩再適對奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性的影響，以探索防治奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性的新方法，進一步完善化療的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2015年6月在我院診治的280例結(jié)直腸癌患者，所有患者均接受含奧沙利鉑方案(FOLFOX4、mFOLFOX6方案8周期或XELOX方案4周期)化療。其中130例患者未使用恩再適治療為對照組，其余150例患者在化療期間使用恩再適治療的為治療組。對照組男72例，女58例，年齡26～71(50.00±10.25)歲；治療組男85例，女65例，年齡24～73(48.58±11.27)歲。所有患者肝腎功能良好，心電圖正常，且排除腫瘤合并糖尿病等其他原因所致的周圍神經(jīng)病變及伴有肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病、神經(jīng)疾病患者。

1.2 方法 治療組患者在第1天化療前予以靜脈滴注恩再適(3.6單位 ，加入0.9% NS 100 mL，1次/d，連續(xù)7 d)；對照組患者常規(guī)化療，未予使用恩再適及其他營養(yǎng)神經(jīng)藥物。使用FOLFOX4、mFOLFOX6方案的患者，每2周重復，觀察8周期，使用XELOX方案患者，每3周重復，觀察4周期。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者是否產(chǎn)生周圍神經(jīng)毒性。神經(jīng)毒性反應分級按照奧沙利鉑levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評定：0級：無；1級：感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引起)，1周內(nèi)可完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d內(nèi)可完全消退；3級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d內(nèi)不能完全消失；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙[3]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，兩組患者各級神經(jīng)毒性發(fā)生率的比較采用行×列表的χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

與對照組相比，治療組的1、2、3級神經(jīng)毒性發(fā)生率均降低(P<0.05)；治療組總神經(jīng)毒性發(fā)生率為44.67%，低于對照組總神經(jīng)毒性發(fā)生率82.31%，兩組神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=41.943，P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者神經(jīng)毒性發(fā)生情況 [n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討 論

化療是化學藥物治療的簡稱，通過使用化學治療藥物殺滅癌細胞達到治療目的?；熓悄壳爸委煱┌Y最有效的手段之一，和手術(shù)、放療一起并稱癌癥的三大治療手段?；熕幬餅榧毎舅幬?，在殺滅癌細胞的同時，或多或少會出現(xiàn)一些毒副作用，例如消化系統(tǒng)反應、骨髓抑制、肝腎功能損害及神經(jīng)毒性等。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤化療藥物，其抗腫瘤譜廣，在惡性腫瘤化療中應用廣泛，但奧沙利鉑致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率很高，化療6個周期以上發(fā)生率達80%～95%[4]，其機制尚不明確。Gamelin等[3]和Krishnan等[5]的研究表明，急性周圍神經(jīng)毒性可能與奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽累及A類有髓傳入神經(jīng)纖維細胞膜表面的Na+通道功能異常有關(guān)：即通過降低鈉離子電流的幅度，引起外周感覺神經(jīng)興奮性過高，極易受冷刺激激發(fā)[6]。也有研究表明，急性神經(jīng)毒性的發(fā)生還與奧沙利鉑的使用劑量和輸注速度等多種因素相關(guān)。而奧沙利鉑引起慢性神經(jīng)毒性的機制為多周期使用奧沙利鉑后，其鉑成分或代謝產(chǎn)物草酸鹽在脊髓背根神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)累積[7]。雖然奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性絕大多數(shù)是短暫可逆的，但是對患者日常生活會造成明顯的影響，因此防治其神經(jīng)毒性具有重要的臨床意義。

恩再適是一種具有神經(jīng)親和性的新型生物制劑，為牛痘疫苗接種家兔皮膚后的提取物，其主要成分是一種小分子的非蛋白性生理活性物質(zhì)，對改善冷感、麻木、乏力等感覺異常有明顯療效，具有修復神經(jīng)病理性損傷、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)免疫等作用[8]。恩再適可恢復神經(jīng)突觸傳導功能，激活Na+-K+-ATP酶活性，保護缺氧狀態(tài)下神經(jīng)元，促進神經(jīng)軸突的形成，改善病損神經(jīng)傳導速度，促進許旺細胞的增殖，具有修復、營養(yǎng)神經(jīng)作用；還可通過抑制丘腦下部腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的發(fā)射活動或者作用于血管運動神經(jīng)的自主神經(jīng)，改善末梢血液循環(huán)障礙，從而改善冷感、麻木等癥狀[9]。近幾年，恩再適在外周神經(jīng)損傷治療中取得了良好的臨床效果，在骨科、神經(jīng)內(nèi)科、風濕科、內(nèi)分泌科等領(lǐng)域較廣泛應用。因此，本研究應用恩再適預防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生，結(jié)果顯示，與對照組相比治療組的神經(jīng)發(fā)生率明顯降低。

綜上所述，恩再適對奧沙利鉑的神經(jīng)毒性有較好的防治效果，不良反應少，在防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床治療方面值得廣泛關(guān)注和應用，可進一步完善化療方案，并加強對患者機體各系統(tǒng)功能的保護。

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[3] Gamelin E, Gamelin L, Bossi L, et al. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive measures[J]. Semin Oncol,2002,29(5 Suppl 15):21-33.

[5] Krishnan AV, Goldstein D, Friedlander M, et al. Oxaliplatin induced neurotoxicity and the deveIopment of neuropathy[J]. Muscle Nerve,2005,32(1):51-60.

[6] Sittl R, Lampert A, Huth T, et al. Anticancer drug oxaliplatin induces acute cooling-aggravated neuropathy via sodium channel subtype Na(V)1.6-resurgent and persistent current[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(17):6704-6709.

[7] Park SB, Lin CS, Krishnan AV, et al.Long-term Neuropathy After Oxaliplatin Treatment：Challenging the Dictum of Reversibly[J]. Oncologist, 2011,16(5):708-716.

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[9] 余彩玲.硫辛酸聯(lián)合恩再適治療化療藥物致周圍神經(jīng)病變的療效分析[J].中國臨床使用醫(yī)學,2010,4(11):32-34.