伐地那非降階梯對(duì)慢性前列腺炎合并勃起功能障礙的療效分析

陳金華，林升漢，梁昌衛(wèi)，吳德俊

（海南西部中心醫(yī)院 泌尿外科，海南 儋州 571700）

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）患者除下尿路癥狀及疼痛癥狀外，往往合并勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED），ED導(dǎo)致的性生活不規(guī)律可造成CP遷延難愈，而CP可進(jìn)一步加劇性功能障礙，形成惡性循環(huán)[1]。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，同時(shí)實(shí)施CP及ED對(duì)癥治療，是改善患者身心狀態(tài)及生活質(zhì)量的重要手段[2]。作為一種新型磷酸二酯酶5（phosphodiesterase-5，PDE-5）抑制劑，伐地那非在近年來ED的治療中受到了廣泛關(guān)注，但目前臨床關(guān)于如何掌握伐地那非治療效果與副反應(yīng)的平衡方面，尚存在一定爭(zhēng)議[3]。本研究就伐地那非降階梯治療方案的臨床療效及安全性進(jìn)行了評(píng)估，旨在為臨床CP合并ED治療手段的選擇提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以海南西部中心醫(yī)院2013年1月-2016年1月收治的240例CP合并ED患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組120例。觀察組年齡23～51歲，平均（43.29±5.18）歲；病程4個(gè)月～3年，平均（22.61±4.18）個(gè)月。對(duì)照組年齡22～49歲，平均（44.15±5.36）歲；病程3個(gè)月～3年，平均（23.05±4.11）個(gè)月。兩組患者年齡、病程等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本臨床研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 選取標(biāo)準(zhǔn) ①參照中國泌尿外科疾病診療指南，經(jīng)病史、癥狀、體格檢查及前列腺液檢查確診CP合并ED[4]。②ED病程≥3個(gè)月，有固定性伴侶。③年齡≥22歲。④入組前6個(gè)月內(nèi)無影響性功能藥物使用史。⑤對(duì)此次研究知情同意且自愿參與。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重病變。②合并泌尿系結(jié)石、感染及尿道狹窄。③合并精神病、原發(fā)性性欲低下、酒精中毒史、藥物濫用史。④合并影響勃起功能的生殖器結(jié)構(gòu)異常。⑤既往有前列腺手術(shù)史。⑥對(duì)此次研究所用藥物有過敏史。

1.3 治療方案

兩組患者均接受α1受體阻滯劑、前列疏通、抗菌藥物等CP常規(guī)治療[5]，并在CP常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸伐地那非片（商品名艾力達(dá)，拜耳先靈醫(yī)藥保健股份公司，注冊(cè)證號(hào)H20090818，規(guī)格20 mg×4 s）治療，對(duì)照組治療方案為伐地那非口服，每次10 mg，隔日1次；觀察組治療方案為伐地那非降階梯口服，初始劑量20 mg，隔日1次，持續(xù)1個(gè)月，而后降至10 mg/次，隔日1次，持續(xù)1個(gè)月，最終階段降至5 mg/次，隔日1次，持續(xù)1個(gè)月。兩組患者治療療程均為3個(gè)月，治療期間鼓勵(lì)患者規(guī)律性生活，保證性伴侶密切配合及充分性刺激。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療1～3個(gè)月后國際勃起功能指數(shù)（IIEF）、日記插入成功率、完成性交成功率及國際前列腺炎癥狀評(píng)分指數(shù)（NIH-CPSI）、抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）評(píng)分、焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）評(píng)分變化，并記錄其副反應(yīng)發(fā)生情況，比較2種治療方案的臨床療效、安全性：①IIEF：包括5個(gè)題目，各題目分值0～5分，總分25分，IIEF≤21分說明存在ED可能[6]；②日記插入成功率、完成性交成功率：囑患者建立性生活日記，自治療開始前1個(gè)月開始記錄性生活插入成功率及完成性交的成功率；③NIH-CPSI[7]：總分0～43分，輕度為1～14分，中度為15～29分，重度為30～43分；④臨床療效評(píng)價(jià)：參照相關(guān)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)患者治療3個(gè)月后臨床療效[8]：治愈：NIH-CPSI評(píng)分＜14分，IIEF-5評(píng)分＞21分，臨床癥狀消失且持續(xù)4周以上；好轉(zhuǎn)：NIHCPSI評(píng)分由重度降至中度或由中度降至輕度，IIEF-5評(píng)分＞21分，臨床癥狀改善；無效：NIH-CPSI評(píng)分、IIEF-5評(píng)分均無明顯改善?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用校正χ2統(tǒng)計(jì)量，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，應(yīng)用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IIEF-5評(píng)分比較

觀察組與對(duì)照組治療前、治療后1～3個(gè)月的IIEF-5評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)間的IIEF-5評(píng)分有差別（F=1 122.947，P=0.000）；②兩組的IIEF-5評(píng)分變化趨勢(shì)有差別（F=787.009，P=0.000）；③兩組治療前IIEF-5評(píng)分無差別（F=0.029，P=0.871），治療后同時(shí)期組間IIEF-5評(píng)分無差別（F=2.354，P=0.151）。見表1和圖1。

表1 兩組患者IIEF-5評(píng)分比較 （n=120，分，±s）

表1 兩組患者IIEF-5評(píng)分比較 （n=120，分，±s）

組別 治療前 治療后1個(gè)月 治療后2個(gè)月 治療后3個(gè)月觀察組 14.75±2.06 23.69±2.10 23.08±4.41 23.15±3.94對(duì)照組 14.81±1.53 23.76±2.24 23.95±4.08 23.42±3.38

圖1 兩組的IIEF-5評(píng)分變化趨勢(shì)

2.2 日記插入成功率、完成性交成功率比較

兩組患者治療前日記插入成功率、完成性交成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后日記插入成功率、完成性交成功率均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)期組間日記插入成功率、完成性交成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 NIH-CPSI評(píng)分比較

兩組治療前、治療后1～3個(gè)月的NIH-CPSI評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)間的NIH-CPSI評(píng)分有差別（F=34 585.545，P=0.000）；②兩組的NIH-CPSI評(píng)分變化趨勢(shì)有差別（F=42 628.433，P=0.000）；③兩組治療前NIH-CPSI評(píng)分沒有差別（F=0.538，P=0.477），治療后同時(shí)期兩組間NIH-CPSI評(píng)分無差別（F=2.799，P=0.120）。見表3和圖2。

2.4 SDS、SAS評(píng)分比較

兩組治療前、治療后1～3個(gè)月的SDS、SAS評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)間的SDS、SAS評(píng)分有差別（F=7 056.633和 8 674.423，均P=0.000）；②兩組的SDS、SAS評(píng)分變化趨勢(shì)有差別（F=5 318.705和3 160.365，均P=0.000）；③兩組治療前SDS、SAS評(píng)分無差別（F=6.734和0.542，P=0.063和0.476），治療后同時(shí)期兩組間SDS、SAS評(píng)分有差別（F=216.199和126.718，均P=0.000），說明兩組患者治療后SDS評(píng)分、SAS評(píng)分均較治療前降低，觀察組降低更為明顯。見表4和圖3、4。

表2 兩組患者日記插入成功率、完成性交成功率比較 [n=120，%（成功次數(shù)/性交次數(shù)）]

表3 兩組患者NIH-CPSI評(píng)分比較 （n=120，分，±s）

表3 兩組患者NIH-CPSI評(píng)分比較 （n=120，分，±s）

組別 治療前 治療1個(gè)月后 治療2個(gè)月后 治療3個(gè)月后觀察組 18.26±3.30 14.29±2.71 12.30±2.85 10.96±2.20對(duì)照組 18.37±3.15 14.33±2.26 12.91±2.84 11.13±2.09

圖2 兩組的NIH-CPSI評(píng)分變化趨勢(shì)

表4 兩組患者SDS、SAS評(píng)分比較 （n=120，分，±s）

表4 兩組患者SDS、SAS評(píng)分比較 （n=120，分，±s）

組別 治療前 治療1個(gè)月后 治療2個(gè)月后 治療3個(gè)月后觀察組SDS 評(píng)分 58.17±6.20 50.47±5.99 45.20±4.81 41.18±5.20 SAS 評(píng)分 11.19±1.53 7.94±1.08 7.81±0.83 7.62±0.86對(duì)照組SDS評(píng)分 59.02±6.13 55.81±6.62 47.83±5.26 47.09±5.33 SAS 評(píng)分 11.09±1.55 10.15±1.33 9.81±1.05 9.71±1.09

圖3 兩組SDS評(píng)分變化趨勢(shì)

圖4 兩組SAS評(píng)分變化趨勢(shì)

2.5 不良反應(yīng)比較

兩組患者治療后1個(gè)月不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后2、3個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率較治后療1個(gè)月降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后1～3個(gè)月對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n=120，例（%）]

2.6 臨床療效比較

觀察組治愈67例，好轉(zhuǎn)42例，無效11例，總有效率為90.83%，對(duì)照組治愈65例，好轉(zhuǎn)48例，無效7例，總有效率為94.17%，兩組患者臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.961，P=0.327）。

3 討論

越來越多的國內(nèi)外研究表明，CP與ED的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)，其相互作用機(jī)制與心理性因素、器質(zhì)性因素、大腦皮質(zhì)功能紊亂、內(nèi)分泌改變等綜合因素有關(guān)[9]。有學(xué)者指出，CP伴隨的前列腺及其周圍組織血管、神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變可導(dǎo)致不同程度性功能障礙癥狀的出現(xiàn)，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CP患者病情嚴(yán)重度與ED病情并無明顯關(guān)聯(lián)，并指出在常規(guī)治療CP的同時(shí)亦應(yīng)重視ED的治療[10-11]。

正常男性在受到性刺激后，副交感神經(jīng)興奮可誘發(fā)非腎上腺素非乙酰膽堿能神經(jīng)元激活，釋放一氧化氮并誘發(fā)環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）合成，達(dá)到擴(kuò)張陰莖海綿體平滑肌、舒張血管作用，保證陰莖勃起。位于前列腺的兩后側(cè)（截石位5、7點(diǎn)處），具有支配陰莖海綿體功能的神經(jīng)血管束（Neurovascularbundle，NVB），集中分布在前列腺尖部，是最容易受損傷的部位，而且任何前列腺的手術(shù)治療都有可能導(dǎo)致勃起神經(jīng)的直接或間接損傷[12-13]。ED患者往往存在生理性或心理性cGMP分泌不足狀態(tài)，是導(dǎo)致其陰莖無法持續(xù)勃起或無法勃起的主要原因[14]。HATZIMOURATIDIS等[15]回顧了PDE-5抑制劑的相關(guān)文獻(xiàn)，PDE-5抑制劑曾在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用于治療約4千萬的ED患者。伐地那非屬PDE-5抑制劑，其可通過抑制PDE-5降解，增加cGMP聚積，促進(jìn)陰莖海綿體平滑肌松弛，增強(qiáng)陰莖勃起能力，較上一代PDE-5抑制劑西地那非而言，伐地那非選擇性更高、半數(shù)抑制濃度（inhibitory concentration 50，IC50）更低且作用時(shí)間更長，且具有血管內(nèi)皮功能修復(fù)作用，在近年來ED患者勃起功能障礙的治療中得到了廣泛關(guān)注[16]；另外一方面，PDE-5通過抑制腎上腺素能神經(jīng)傳遞而延長射精潛伏期[17]，因此，伐地那非不能有效誘導(dǎo)附睪局部雌激素水平迅速上升可能也是該藥物參與射精功能控制完成性交的機(jī)制之一[18]。通過本次研究，可以發(fā)現(xiàn)，兩組患者在接受伐地那非治療后，IIEF-5評(píng)分、插入成功率、性交成功率均升高，NIH-CPSI評(píng)分均下降，且臨床總有效率均達(dá)到90%以上，體現(xiàn)了該方案確切的臨床療效。

每次口服20 mg、隔日服用是伐地那非臨床常用的治療方案，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，口服大劑量伐地那非副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，安全性不夠理想[19]。伐地那非的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率多發(fā)生在最初的幾周，隨用藥時(shí)間延長，其發(fā)生率會(huì)迅速下降。這與PDE-5抑制劑預(yù)期的擴(kuò)血管作用相關(guān)，不良事件通常是輕度或中度、且持續(xù)時(shí)間短。本研究結(jié)果示，兩組患者治療后1個(gè)月副反應(yīng)發(fā)生率均在50%以上，印證了上述結(jié)論。雖然患者頭暈、頭痛、鼻塞、眼脹等副反應(yīng)癥狀并不嚴(yán)重且往往可自行緩解，但治療期間副反應(yīng)的發(fā)生仍有可能對(duì)其心理狀態(tài)造成明顯不良影響。在本次研究中，可以發(fā)現(xiàn)，兩組患者臨床療效、癥狀改善程度均較為接近，但觀察組患者SAS、SDS評(píng)分降低更為明顯，說明副反應(yīng)發(fā)生率的降低對(duì)患者心理狀態(tài)的早期改善具有積極意義。

本研究觀察組患者接受伐地那非降階梯治療，亦取得了滿意的臨床療效，考慮與伐地那非選擇性較高且藥物劑量與療效不存在明顯線性關(guān)系有關(guān)。此外，GAO等[20]認(rèn)為，通過前期的大劑量治療，良好的治療效果對(duì)患者信心的增強(qiáng)具有積極作用，故可在一定程度上降低心理因素對(duì)勃起功能障礙的影響，本研究兩組患者治療后性生活次數(shù)呈逐漸增加態(tài)勢(shì)，結(jié)果與陳高亮[21]、姬仲[22]等的研究結(jié)果相一致，亦印證了這一結(jié)論。

綜上所述，伐地那非降階梯治療CP合并ED具有良好的臨床療效與安全性，對(duì)患者臨床癥狀、心理狀態(tài)的改善具有積極意義，前期大劑量治療能夠提高患者治療信心，后續(xù)中、低劑量治療能夠保證治療效果、降低副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是一種值得推廣的治療方案。

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